Сахарный диабет (СД) во всем мире признан одним из наиболее тяжелых и распространенных неинфекционных заболеваний. Характерным осложнением СД, определяющим прогноз и продолжительность жизни больных, является диабетическая нефропатия (ДН). Следует отметить, что ДН занимает лидирующие позиции в общей структуре заболеваний почек, при которых проводится экстракорпоральная заместительная почечная терапия. По мере роста числа больных СД можно ожидать и пропорционального возрастания роли ДН в структуре больных терминальной почечной недостаточностью [5]. Клиническими признаками структурных изменений почечной ткани при ДН служат выявление микроальбуминурии (МАУ), а в последующем и протеинурии. Следует подчеркнуть, что наличие МАУ удваивает риск сердечно-сосудистых катастроф, а также увеличивает общую смертность больных СД 2 типа в 2,8 раза [4]. При этом даже при медикаментозной коррекции пациенты с МАУ характеризуются высоким риском сердечно-сосудистых осложнений [3].
В последние годы артериальная жесткость признана независимым фактором сердечно-сосудистого риска [9], при этом механизмы, ее определяющие, окончательно не выявлены. Важно отметить потенциальную обратимость сосудистой жесткости. Полагают, что, влияя на механизмы патологической ригидности артериального русла, можно уменьшить риск сердечно-сосудистых осложнений, замедлить прогрессирование хронической почечной недостаточности [9]. К настоящему времени установлено, что активация иммунного воспаления является ключевым звеном атеросклероза [16]. Поэтому изучение структурно-функциональных свойств артерий и механизмов, их определяющих у больных ДН, является актуальной задачей не только с позиций оценки прогноза заболевания, но и определения эффективности медикаментозной терапии.
В этой связи представляет интерес изучение влияния фиксированной комбинированной терапии (лизиноприл 20 мг + амлодипин 10 мг) на показатели активности субклинического воспаления, ригидности артериального русла и больных ДН, что направлено на оптимизацию терапии и уменьшение риска кардиоваскулярных осложнений. Основанием для применения комбинации амлодипина и лизиноприла при ДН явились доказанная высокая эффективность лизиноприла при поражении органов-мишеней у больных СД, включая восстановление функции поврежденного гломерулярного эндотелия, уменьшение альбуминурии [12] и установленное антисклеротическое действие амлодипина при сердечно-сосудистой патологии [6].
Поэтому целью работы явилось изучение влияния фиксированной комбинации антагониста кальция амлодипина (10 мг) и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента лизиноприла (20 мг) на показатели субклинического воспаления и ригидности артериального русла у больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией.
Материалы и методы исследования
Обследовано 92 больных СД 2 типа, среди них 47 женщин и 45 мужчин. Средний возраст составил 41 ± 6,5 лет. Длительность СД 2 типа у обследованного контингента колебалась от 1 года до 15 лет. Степень тяжести течения и фазы компенсации сахарного диабета определялись согласно алгоритмам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом [2] с учетом клинико-лабораторных признаков (контроль базальной и суточной гликемии и глюкозурии, уровня гликозилированного гемоглобина), данных осмотров окулиста и невролога. Распределение больных проводилось в зависимости от выраженности ДН на основании классификации И.И. Дедова и М.В. Шестаковой (2000 г.). Все обследованные больные были рандомизированы на 2 группы: 1-я включала 60 пациентов с альбуминурией (средний уровень микроальбуминурии у больных этой группы составил 149,8 ± 5,2 мг/сут); 2-я – 32 больных с протеинурией (суточная протеинурия не превышала 1,1 ± 0,3 г/сут).
Критериями включения в исследование являлись следующие: СД 2 типа с альбуминурической и протеинурической стадиями диабетической нефропатии, удовлетворительный контроль СД (гликемия натощак < 7,0 ммоль/л; гликемия постпрандиальная < 19,0 ммоль/л; HbA1 < 7 %); скорость клубочковой фильтрации − не менее 60 мл/мин, АГ не выше 1 степени; информированное согласие пациента о включении в исследование. Критериями исключения являлись: нестабильная компенсация СД (HbA1 > 10 %); хроническая сердечная недостаточность более II ФК по NYHA; диабетическая нефропатия I–II, V стадии.
Группу контроля составили 24 здоровых донора: 10 мужчин и 14 женщин в возрасте от 35 до 50 лет, средний возраст составил 40,2 ± 6,3 лет.
Исследования параметров жесткости артериального русла проводилось дважды: до начала лечения и после 6 месяцев терапии. Структурно-функциональное состояние сосудистой стенки оценивали с помощью монитора АД компании «Петр Телегин» (г. Нижний Новгород) и программного комплекса BPLab.
Содержание в сыворотке крови ТФРb1 определяли иммунным методом (Amercham Pharmacia Boitech). Концентрацию С-реактивного белка оценивали высокочувствительным иммуноферментным методом с использованием наборов «F. Hoffman-LaRoche» (Австрия). Количественное содержание МСР-1 изучали с использованием тест-систем (ОМБ, г. Москва).
Лечение больных включало: диету – диетотерапию; гликлазид – (58 человек), комбинированную терапию – манинил 5,0 + сиофор 850 (34 больных). После определения исходных параметров терапия больных ДН была дополнена фиксированной комбинацией антагониста кальция амлодипина (10 мг) и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента лизиноприла (20 мг) в течение 6 месяцев.
Статистический анализ полученных данных проводился с использованием парного и непарного критерия Стьюдента, коэффициента корреляции Пирсона с применением программного комплекса Statistica 8.0 for Windows.
Результаты исследованияи их обсуждение
Проведенные исследования показали, что наличие у всех обследованных больных ДН показателей, характеризующих ригидность сосудистого русла, достоверно отличались от значений контрольной группы, при этом наибольшие изменения определены при протеинурической стадии ДН (табл.). Что проявлялось достоверным снижением в сравнении с контролем и показателем при альбуминурической стадии ДН времени распространения пульсовой волны (РТТ, мс) соответственно в 1,3 ± 0,2 и в 1,15 ± 0,2 раза (р < 0,05). Индекс ригидности (ASI) у пациентов с протеинурической стадией составил 55,2 ± 2,6 усл.ед., у больных с альбуминурией – 45,4 ± 2,8 усл. ед., что превышало контрольные значения соответственно в 1,5 ± 0,4 и 1,2 ± 0,2 раза (р < 0,05). Известно, что индекс аугментации (AIx) коррелирует со степенью ремоделирования крупных артерий и рассматривается в качестве маркера сердечно-сосудистой и общей смертности у здоровых лиц и больных сердечно-сосудистыми заболеваниями [1, 15]. У больных с протеинурической стадией ДН минимальная скорость нарастания артериального давления ((dPdt)max), косвенно отражающая нагрузку на стенку сосудов во время прохождения пульсовой волны, была в 1,37 ± 0,4 раза (p < 0,05) меньше контроля и 1,1 ± 0,3 раза (p < 0,05) – показателя при альбуминурической стадии ДН. У больных с протеинурической стадией ДН выявлено повышение систолического индекса площади Ssys в 1,3 ± 0,3 раза (р<0,05) в сравнении с контролем и в 1,1 ± 0,4 раза (p < 0,05) – с показателем при альбуминурической стадии ДН.
Показатели ригидности артериального русла у больныхс диабетической нефропатией (M ± m)
|
Параметры |
Контроль (n = 24) |
Больные ДН |
|
|
альбуминурическая стадия (n = 60) |
протеинурическая стадия (n = 32) |
||
|
1 |
2 |
3 |
|
|
PTT (мс) |
163,2 ± 3,4 |
142,6 ± 2,9*1 |
123,9 ± 4,9*1,2 |
|
(dPdt)max |
1206,2 ± 11,2 |
962,3 ± 6,6*1 |
904,2 ± 4,6*1,2 |
|
ASI |
36,9 ± 1,5 |
45,4 ± 2,8*1 |
55,2 ± 2,6*1,2 |
|
AIx (%) |
–32,1 ± 1,2 |
–14,1 ± 2,1*1 |
–16,9 ± 0,8*1,2 |
|
Ssys (%) |
54,1 ± 1,2 |
71,8 ± 2,1*1 |
70,5 ± 2,8*1,2 |
Примечание. * отмечены достоверные отличия средних арифметических (р < 0,05), цифры рядом со звездочкой указывают, по отношению к показателям какой группы эти различия достоверны.
СРПВ является показателем жесткости сосудистой стенки и маркером кардиоваскулярного риска [7]. Выявилено ее повышение у больных с протеинурической стадией ДН на 22,2 ± 1,8 % (р < 0,05) в сравнении с контролем. У больных ДН с альбуминурией СРПВ была выше, чем в группе контроля на 13,3 ± 0,8 % (р < 0,05). СРПВ позиционируется как интегральный показатель общего периферического сопротивления артериального русла [8]. Увеличение жесткости артериальной стенки у больных сахарным диабетом связывают с процессом гликирования эластиновых волокон, входящих в ее состав. При увеличении жесткости как крупных артерий эластического типа, так и артерий мышечного типа, включая почечные артерии, снижается их способность сглаживать пульсации давления в системе микроциркуляции почек, что приводит к нарушению функционирования капилляров почек, способствует структурным изменениям почечных клубочков и играет важнейшую роль в инициации и прогрессировании почечной патологии у пациентов с СД [7]. Установлена прямая корреляционная связь между СРПВ, индексом А|x и микроальбуминурией (r = 0,48, р < 0,05; r = 0,47, р < 0,05, соответственно); между СРПВ, индексом AIx и протеинурией (r = 0,49, р < 0,05; r = 0,44, р < 0,05 соответственно).
Оценка активности субклинического воспаления показала увеличение содержания вч СРБ в сыворотке крови больных с ДН. При этом более высокая концентрация вч СРБ была определена при протеинурической стадии ДН (16,2 ± 0,4 мг/л, p < 0,05) в сравнении с контролем (1,9 ± 0,8 мг/л) и показателем у больных ДН с альбуминурической стадией заболевания (11,2 ± 0,8 мг/л). Известно, что МСР-1 является одним из цитокинов, ответственных за миграцию моноцитов в интиму в местах формирования атеросклеротических бляшек. Уровень МСР-1 в сыворотке крови рассматривается в качестве маркера субклинического атеросклеротического поражения сосудистого русла [17], что явилось основанием для исследования содержания МСР-1 у больных ДН с целью уточнения его роли в формировании патологической ригидности артериального русла. Изучение содержания МСР-1 у больных с протеинурической стадией ДН показало его увеличение в 1,7 ± 0,2 раза (р < 0,05) и в 1,3 ± 0,3 раза (р < 0,05) соответственно в сравнении с контролем (109,2 ± 4,1 пг/мл) и с показателем при альбуминурической стадии заболевания. В последние годы внимание исследователей привлекает изучение роли ростовых факторов и, в частности, ТФРb1 в формировании сердечно-сосудистой патологии. Оценка содержания ТФРb1 в сыворотке крови у больных с ДН показала ее увеличение по мере прогрессирования нефропатии. Если у больных с альбуминурической стадией ДН уровень ТФРβ1 составлял 112,4 ± 3,6, то при протеинурической стадии ДН концентрация ТФРβ1 была достоверно выше – 124,5 ± 2,7 пг/мл. Гиперпродукция ТФРb1 у больных СД способствует активации пролиферации Т- и В-лимфоцитов, экспрессии адгезивных молекул, стимулирует хемоаттракцию макрофагов и трансформацию интерстициальных фибробластов в миофибробласты. Надо отметить, что уровень ТФРb1 рассматривается в качестве независимого предиктора смертности в группе пациентов с хронической почечной недостаточностью [14].
Установлено наличие достоверных прямых корреляционных связей между уровнем вч СРБ и показателями ригидности сосудистого русла (СРПВ, ASI, AIх), коэффициенты корреляции соответственно составили: r = 0,58; р < 0,05; r = 0,53; р < 0,05; r = 0,49; р < 0,05. Обратная зависимость определена между уровнем вч СРБ и РТТ (r = –0,56; р < 0,05). Корреляционный анализ установил наличие прямых связей между сывороточным уровнем МСР-1 и индексами AIx, ASI, СРПВ (r = 0,47; р < 0,05; r = 0,39; р < 0,05; r = 0,51, р < 0,05 соответственно); обратная зависимость определена между уровнем МСР-1 и РТТ (r = –0,44; р < 0,05). Также выявлены корреляционные взаимосвязи между уровнем ТФРβ1 и СРПВ (r = 0,54; р < 0,05), ТФРβ1 и ASI (r = 0,49; р < 0,05;), ТФРβ1 и индексами AIx, ASI (r = 0,51; р < 0,05), обратная зависимость определена между РТТ и ТФРβ1 (r = –0,53; р < 0,05). Выявленные корреляционные взаимосвязи свидетельствуют о патогенетической роли МСР-1, вч СРБ, ТФРβ1 в прогрессировании жесткости артериального русла при ДН. На начальных этапах атеросклероза вч СРБ играет наиболее значимую роль в преобразовании макрофагов в пенистые клетки с последующим формированием липидного пятна. Существенный вклад в этот процесс вносит МСР-1, являющийся одним из цитокинов, ответственных за миграцию моноцитов в места формирования атеросклеротических бляшек. Эти процессы сопровождаются гиперпродукцией факторов роста, которые в свою очередь синтезируют и секретируют белки межклеточного матрикса (коллаген, эластин), приводя к изменению структурно-функциональных свойств сосудистого русла [11]. Определена обратная корреляционная зависимость между СРПВ, индексами ASI, AIx и СКФ (r = –0,64, р < 0,05; r = –0,51, р < 0,05; r = –0,61, р < 0,05); прямые корреляции выявлены между СРПВ, МАУ и протеинурией (r = 0,63, р < 0,05, r = 0,52, р < 0,05), что отражает существенный вклад патологической ригидности артериального русла в прогрессирование ДН.
У всех обследованных больных на фоне применения фиксированной комбинации амлодипина (10 мг) и лизиноприла (20 мг) средний уровень систолического АД не превышал 134,8 ± 4,2 мм рт. ст., диастолического – 81,4 ± 3,2 мм рт. ст. Изучение уровня МАУ и протеинурии после 6 месяцев применения комбинированной терапии показало уменьшение данных показателей на 35,1 ± 2,3 и 12,4 ± 1,2 % (р < 0,05) соответственно в сравнении с исходными значениями. После проведенного лечения отмечено достоверное увеличение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у больных с альбуминурической стадией нефропатии с 77,0 ± 5,3 до 88,9 ± 5,1 мл/мин. При протеинурической стадии ДН после терапии лизиноприлом СКФ составила 74,8 ± 4,9 мл/мин, однако достоверно не отличалась от исходной величины (71,5 ± 4,2 мл/мин); установлено также снижение суточной протеинурии до 0,8 ± 0,1 г/сут, уровень МАУ уменьшился до 109,2 ± 6,3 мг/сут (p < 0,05).
Определение показателей жесткости сосудистого русла на фоне лечения амлодипином и лизиноприлом показало достоверное увеличение РТТ на 9,3 ± 0,2 % у больных ДН с протеинурией и на 14,6 ± 0,4 % – у пациентов ДН с альбуминурией. Также отмечено повышение максимальной скорости нарастания артериального давления на 23,2 ± 0,2 % (р < 0,05) и 28,4 ± 0,4 (p < 0,05) соответственно у больных ДН с протеинурией и альбуминурией. Индекс ригидности при протеинурической стадии ДН после лечения снизился на 9,9 ± 0,2 % (p < 0,05) и на 14,5 ± 0,2 % (p < 0,05) – при альбуминурии, индекс аугментации у больных этих групп уменьшился соответственно в 1,7 ± 0,3 раза (р < 0,05) и 1,9 ± 0,2 раза (р < 0,05). После проведенного лечения у больных с альбуминурической стадией ДН СРПВ снизилась на 16,8 ± 0,4 % (p < 0,05) и на 9,1 ± 0,2 % (р < 0,05) – при протеинурической стадии.
Оценка уровня МСР-1 после 6 месяцев терапии у больных ДН с альбуминурической стадией показала достоверное его снижение на 48,6 ± 0,6 % (р < 0,05). При протеинурической стадии уменьшение содержания МСР-1составило 26,2 ± 1,8 % (р < 0,05); концентрация ТФРβ1 снизилась в 1,4 ± 0,2 раза (р < 0,05) при альбуминурической стадии и в 1,2 ± 0,2 раза (р < 0,05) – при протеинурической стадии ДН. Получено достоверное снижение содержания вч СРБ в сыворотке крови у больных ДН, в большей степени при альбуминурической стадии ДН (на 58,4 ± 4,8 %, p < 0,05).
Полученные результаты свидетельствуют о наличии у исследуемых антигипертензивных препаратов плейотропных противовоспалительного и органопротективного действий, которые во многом обусловлены свойствами лизиноприла снижать продукцию ангиотензина II, обладающего цитокининдуцирующей активностью, приводящей к гиперэкспрессии провоспалительных цитокинов, молекул клеточной адгезии, ростовых факторов и т.д., определяющих активность процессов воспаления в сосудистой стенке, прогрессирование эндотелиальной дисфункции и жесткости артериального русла [10]. Механизмы противовоспалительного действия амлодипина заключаются в увеличении продукции оксида азота, обладающего мощным эндотелиопротективным и противовоспалительным влиянием, приводящим к подавлению миграции и пролиферации гладкомышечных клеток и макрофагов, торможению окисления ЛПНП, снижению экспрессии молекул адгезии – IСАМ-1, VСАМ-1 и Е селектина [13]. Что определяет эффективность корригирующего действия фиксированной комбинации амлодипина и лизиноприла на показатели иммунного статуса, ремоделирование сосудистого русла при ДН.
Выводы
1. У больных диабетической нефропатией имеет место повышение жесткости сосудистой стенки, прогрессирует с тяжестью заболевания.
2. Повышение содержания в сыворотке крови больных с диабетической нефропатией вч СРБ, ТФРβ1, МСР-1 коррелирует с показателями ригидности артериального русла (скоростью распространения пульсовой волны, индексами аугментации и ригидности).
3. Фиксированная комбинация амлодипина и лизиноприла обладает корригирующим влиянием на показатели иммунного статуса, жесткости сосудистой стенки у больных с диабетической нефропатией, большая эффективность терапии определена при альбуминурической стадии диабетической нефропатии.
Рецензенты:
Никитин А.В., д.м.н., профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней, ГБОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия имени Н.Н. Бурденко» Минздравсоцразвития России, г. Воронеж;
Вишневский В.И., д.м.н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней медицинского института, ФГБОУ ВПО «Орловский государственный университет» Минобрнауки России, г. Орел.
Работа поступила в редакцию 10.01.2013.