Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,749

ПОКАЗАТЕЛИ АКТИВНОСТИ СУБКЛИНИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ, РИГИДНОСТИ АРТЕРИАЛЬНОГО РУСЛА И ИХ ДИНАМИКА НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИЕЙ

Князева Л.И. 1 Бондырева А.В. 1 Степченко М.А. 1 Горяйнов И.И. 1
1 ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет Минздрава России»
В данной статье представлены результаты исследования показателей ригидности артериального русла и активности субклинического воспаления у 92 больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией. Установлено, что жесткость сосудистого русла у больных СД 2 типа увеличивается с прогрессированием диабетической нефропатии, наибольшая ее величина определена у больных с протеинурической стадией диабетической нефропатии. Выявлено достоверно более высокое содержание в сыворотке крови больных с протеинурической стадией диабетической нефропатии моноцитарного хемоаттрактантного протеина (МСР-1), трансформирующего фактора роста (ТФР-β1), высокочувствительного С-реактивного белка (вч СРБ) в сравнении с их уровнем при альбуминурической стадии заболевания. Установлены достоверные корреляционные связи между параметрами жесткости сосудистой стенки и концентрацией МСР-1, ТФРβ1, вч СРБ в сыворотке крови у больных с диабетической нефропатией. Выявлено корригирующее влияние фиксированной комбинации лизиноприла (20 мг) и амлодипина (10 мг) на структурно-функциональные параметры сосудистого русла, показатели иммунного статуса при диабетической нефропатии.
сахарный диабет
диабетическая нефропатия
жесткость сосудистой стенки
индексы аугментации и ригидности
скорость распространения пульсовой волны
высокочувствительный С-реактивный белок
моноцитарный хемоаттрактантный протеин
трансформирующий фактор роста β1
лизиноприл
амлодипин
1. Артериальная ригидность – маркер развития сердечно-сосудистых заболеваний / Э.Н. Оттева, Е.В. Клинкова, О.Г. Гарбузова и соавт. // Клин. медицина. – 2012. – № 1. – С. 4–4–12.
2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом; под. ред. И.И. Дедова., М.В. Шестаковой. – М., 2009. – Вып. 4. – 103 с.
3. Арутюнов Г.П. Проблема гиперфильтрации в клинической практике / Г.П. Арутюнов, Л.Г. Оганезова // Клин. нефрология. – 2009. – № 1. – С. 29–40.
4. Бондарь И.А. Ранние маркеры диабетической нефропатии / И.А. Бондарь, В.В. Климонтов // Клиническая нефрология. – 2010. – № 2. – С. 60–65.
5. Ведение больных сахарным диабетом и терминальной почечной недостаточностью на диализе: методические указания / под ред. И.И. Дедова и Н.А. Томилиной. – 2004. – 62 с.
6. Карпов Ю.А. Оптимальное лечение артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца: аргументы в пользу комбинации периндоприла, аргинина и амлодипина // Consilium medicum. – Т 10. – № 5. – С. 51–54.
7. Кисляк О.А. Значение определения артериальной жесткости и центрального давления для оценки сердечно-сосудистого риска и результатов лечения пациентов с артериальной гипертензией. / О.А. Кисляк, А.В. Стародубова. // Consilium medium. – 2009. – Т. 11., № 10. – С. 42–47.
8. Кобалава Ж.Д. Высокое систолическое давление: акцент на эластические свойства артерий / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, Б.А. Баркова, С.В. Виллеваяце // Кардиоваск. терапия и профилакт. – 2006. – № 5. – С. 10–16.
9. Лукьянов М.М. Жесткость артериальной стенки, как фактор сердечно-сосудистого риска и прогноза в клинической практике / М.М. Лукьянов, С.А. Бойцов // Сердце. – 2010. – Т.9. – № 3(53). – С. 156–158.
10. Максимов М.Л. Возможности лабораторной диагностики в оценке активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы // Тер. архив. – 2010. – № 6. – С. 77–80.
11. Орлова Н.В. Воспаление и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний: автореф. дис. ... мед. наук. – М., 2008. – 49 с.
12. Ткачий Н.В. Возможные решения проблемы полиморбидности при артериальной гипертензии путем применения ингибиторов АПФ // Кардиология. – 2010. – № 22 (18). – С. 1372–1377.
13. Фомин В.В. Антагонисты кальция: на пути к расширению показаний // Терап. архив. – 2010. – № 6. – С. 72–77.
14. Шамхалова М.Ш. Факторы тубулоинтерстициального поражения почек при сахарном диабете / М.Ш. Шамхалова, К.О. Курумова, М.В. Шестакова // Сах. диабет. – 2009. – № 4. – С. 61–65.
15. Aortic pressure augmentation established coronary predicts adverse cardiovascular artery disease / J.A. Chirnos, J.P. Zambrano, S. Chakko et al // Hypertension. – 2005. – № 45. – P. 980–985.
16. Libib P., Ridker P.M. Inflamation and atherosclerosis role of C-reactive protein in risk assessment / P. Libib, P.M. Ridker // Am. J. Med. – 2004. – 116. – P. 9–16.
17. Viedt C. Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) in the kidney: does in more tham simply attract monocytes? / С. Viedt, S.R. Orth // Nephrol. Dial. Transplant. – 2002. – № 17. – P. 2043–2047.

Сахарный диабет (СД) во всем мире признан одним из наиболее тяжелых и распространенных неинфекционных заболеваний. Характерным осложнением СД, определяющим прогноз и продолжительность жизни больных, является диабетическая нефропатия (ДН). Следует отметить, что ДН занимает лидирующие позиции в общей структуре заболеваний почек, при которых проводится экстракорпоральная заместительная почечная терапия. По мере роста числа больных СД можно ожидать и пропорционального возрастания роли ДН в структуре больных терминальной почечной недостаточностью [5]. Клиническими признаками структурных изменений почечной ткани при ДН служат выявление микроальбуминурии (МАУ), а в последующем и протеинурии. Следует подчеркнуть, что наличие МАУ удваивает риск сердечно-сосудистых катастроф, а также увеличивает общую смертность больных СД 2 типа в 2,8 раза [4]. При этом даже при медикаментозной коррекции пациенты с МАУ характеризуются высоким риском сердечно-сосудистых осложнений [3].

В последние годы артериальная жесткость признана независимым фактором сердечно-сосудистого риска [9], при этом механизмы, ее определяющие, окончательно не выявлены. Важно отметить потенциальную обратимость сосудистой жесткости. Полагают, что, влияя на механизмы патологической ригидности артериального русла, можно уменьшить риск сердечно-сосудистых осложнений, замедлить прогрессирование хронической почечной недостаточности [9]. К настоящему времени установлено, что активация иммунного воспаления является ключевым звеном атеросклероза [16]. Поэтому изучение структурно-функциональных свойств артерий и механизмов, их определяющих у больных ДН, является актуальной задачей не только с позиций оценки прогноза заболевания, но и определения эффективности медикаментозной терапии.

В этой связи представляет интерес изучение влияния фиксированной комбинированной терапии (лизиноприл 20 мг + амлодипин 10 мг) на показатели активности субклинического воспаления, ригидности артериального русла и больных ДН, что направлено на оптимизацию терапии и уменьшение риска кардиоваскулярных осложнений. Основанием для применения комбинации амлодипина и лизиноприла при ДН явились доказанная высокая эффективность лизиноприла при поражении органов-мишеней у больных СД, включая восстановление функции поврежденного гломерулярного эндотелия, уменьшение альбуминурии [12] и установленное антисклеротическое действие амлодипина при сердечно-сосудистой патологии [6].

Поэтому целью работы явилось изучение влияния фиксированной комбинации антагониста кальция амлодипина (10 мг) и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента лизиноприла (20 мг) на показатели субклинического воспаления и ригидности артериального русла у больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией.

Материалы и методы исследования

Обследовано 92 больных СД 2 типа, среди них 47 женщин и 45 мужчин. Средний возраст составил 41 ± 6,5 лет. Длительность СД 2 типа у обследованного контингента колебалась от 1 года до 15 лет. Степень тяжести течения и фазы компенсации сахарного диабета определялись согласно алгоритмам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом [2] с учетом клинико-лабораторных признаков (контроль базальной и суточной гликемии и глюкозурии, уровня гликозилированного гемоглобина), данных осмотров окулиста и невролога. Распределение больных проводилось в зависимости от выраженности ДН на основании классификации И.И. Дедова и М.В. Шестаковой (2000 г.). Все обследованные больные были рандомизированы на 2 группы: 1-я включала 60 пациентов с альбуминурией (средний уровень микроальбуминурии у больных этой группы составил 149,8 ± 5,2 мг/сут); 2-я – 32 больных с протеинурией (суточная протеинурия не превышала 1,1 ± 0,3 г/сут).

Критериями включения в исследование являлись следующие: СД 2 типа с альбуминурической и протеинурической стадиями диабетической нефропатии, удовлетворительный контроль СД (гликемия натощак < 7,0 ммоль/л; гликемия постпрандиальная < 19,0 ммоль/л; HbA1 < 7 %); скорость клубочковой фильтрации − не менее 60 мл/мин, АГ не выше 1 степени; информированное согласие пациента о включении в исследование. Критериями исключения являлись: нестабильная компенсация СД (HbA1 > 10 %); хроническая сердечная недостаточность более II ФК по NYHA; диабетическая нефропатия I–II, V стадии.

Группу контроля составили 24 здоровых донора: 10 мужчин и 14 женщин в возрасте от 35 до 50 лет, средний возраст составил 40,2 ± 6,3 лет.

Исследования параметров жесткости артериального русла проводилось дважды: до начала лечения и после 6 месяцев терапии. Структурно-функциональное состояние сосудистой стенки оценивали с помощью монитора АД компании «Петр Телегин» (г. Нижний Новгород) и программного комплекса BPLab.

Содержание в сыворотке крови ТФРb1 определяли иммунным методом (Amercham Pharmacia Boitech). Концентрацию С-реактивного белка оценивали высокочувствительным иммуноферментным методом с использованием наборов «F. Hoffman-LaRoche» (Австрия). Количественное содержание МСР-1 изучали с использованием тест-систем (ОМБ, г. Москва).

Лечение больных включало: диету – диетотерапию; гликлазид – (58 человек), комбинированную терапию – манинил 5,0 + сиофор 850 (34 больных). После определения исходных параметров терапия больных ДН была дополнена фиксированной комбинацией антагониста кальция амлодипина (10 мг) и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента лизиноприла (20 мг) в течение 6 месяцев.

Статистический анализ полученных данных проводился с использованием парного и непарного критерия Стьюдента, коэффициента корреляции Пирсона с применением программного комплекса Statistica 8.0 for Windows.

Результаты исследованияи их обсуждение

Проведенные исследования показали, что наличие у всех обследованных больных ДН показателей, характеризующих ригидность сосудистого русла, достоверно отличались от значений контрольной группы, при этом наибольшие изменения определены при протеинурической стадии ДН (табл.). Что проявлялось достоверным снижением в сравнении с контролем и показателем при альбуминурической стадии ДН времени распространения пульсовой волны (РТТ, мс) соответственно в 1,3 ± 0,2 и в 1,15 ± 0,2 раза (р < 0,05). Индекс ригидности (ASI) у пациентов с протеинурической стадией составил 55,2 ± 2,6 усл.ед., у больных с альбуминурией – 45,4 ± 2,8 усл. ед., что превышало контрольные значения соответственно в 1,5 ± 0,4 и 1,2 ± 0,2 раза (р < 0,05). Известно, что индекс аугментации (AIx) коррелирует со степенью ремоделирования крупных артерий и рассматривается в качестве маркера сердечно-сосудистой и общей смертности у здоровых лиц и больных сердечно-сосудистыми заболеваниями [1, 15]. У больных с протеинурической стадией ДН минимальная скорость нарастания артериального давления ((dPdt)max), косвенно отражающая нагрузку на стенку сосудов во время прохождения пульсовой волны, была в 1,37 ± 0,4 раза (p < 0,05) меньше контроля и 1,1 ± 0,3 раза (p < 0,05) – показателя при альбуминурической стадии ДН. У больных с протеинурической стадией ДН выявлено повышение систолического индекса площади Ssys в 1,3 ± 0,3 раза (р<0,05) в сравнении с контролем и в 1,1 ± 0,4 раза (p < 0,05) – с показателем при альбуминурической стадии ДН.

Показатели ригидности артериального русла у больныхс диабетической нефропатией (M ± m)

Параметры

Контроль (n = 24)

Больные ДН

альбуминурическая стадия

(n = 60)

протеинурическая стадия

(n = 32)

1

2

3

PTT (мс)

163,2 ± 3,4

142,6 ± 2,9*1

123,9 ± 4,9*1,2

(dPdt)max

1206,2 ± 11,2

962,3 ± 6,6*1

904,2 ± 4,6*1,2

ASI

36,9 ± 1,5

45,4 ± 2,8*1

55,2 ± 2,6*1,2

AIx (%)

–32,1 ± 1,2

–14,1 ± 2,1*1

–16,9 ± 0,8*1,2

Ssys (%)

54,1 ± 1,2

71,8 ± 2,1*1

70,5 ± 2,8*1,2

Примечание. * отмечены достоверные отличия средних арифметических (р < 0,05), цифры рядом со звездочкой указывают, по отношению к показателям какой группы эти различия достоверны.

СРПВ является показателем жесткости сосудистой стенки и маркером кардиоваскулярного риска [7]. Выявилено ее повышение у больных с протеинурической стадией ДН на 22,2 ± 1,8 % (р < 0,05) в сравнении с контролем. У больных ДН с альбуминурией СРПВ была выше, чем в группе контроля на 13,3 ± 0,8 % (р < 0,05). СРПВ позиционируется как интегральный показатель общего периферического сопротивления артериального русла [8]. Увеличение жесткости артериальной стенки у больных сахарным диабетом связывают с процессом гликирования эластиновых волокон, входящих в ее состав. При увеличении жесткости как крупных артерий эластического типа, так и артерий мышечного типа, включая почечные артерии, снижается их способность сглаживать пульсации давления в системе микроциркуляции почек, что приводит к нарушению функционирования капилляров почек, способствует структурным изменениям почечных клубочков и играет важнейшую роль в инициации и прогрессировании почечной патологии у пациентов с СД [7]. Установлена прямая корреляционная связь между СРПВ, индексом А|x и микроальбуминурией (r = 0,48, р < 0,05; r = 0,47, р < 0,05, соответственно); между СРПВ, индексом AIx и протеинурией (r = 0,49, р < 0,05; r = 0,44, р < 0,05 соответственно).

Оценка активности субклинического воспаления показала увеличение содержания вч СРБ в сыворотке крови больных с ДН. При этом более высокая концентрация вч СРБ была определена при протеинурической стадии ДН (16,2 ± 0,4 мг/л, p < 0,05) в сравнении с контролем (1,9 ± 0,8 мг/л) и показателем у больных ДН с альбуминурической стадией заболевания (11,2 ± 0,8 мг/л). Известно, что МСР-1 является одним из цитокинов, ответственных за миграцию моноцитов в интиму в местах формирования атеросклеротических бляшек. Уровень МСР-1 в сыворотке крови рассматривается в качестве маркера субклинического атеросклеротического поражения сосудистого русла [17], что явилось основанием для исследования содержания МСР-1 у больных ДН с целью уточнения его роли в формировании патологической ригидности артериального русла. Изучение содержания МСР-1 у больных с протеинурической стадией ДН показало его увеличение в 1,7 ± 0,2 раза (р < 0,05) и в 1,3 ± 0,3 раза (р < 0,05) соответственно в сравнении с контролем (109,2 ± 4,1 пг/мл) и с показателем при альбуминурической стадии заболевания. В последние годы внимание исследователей привлекает изучение роли ростовых факторов и, в частности, ТФРb1 в формировании сердечно-сосудистой патологии. Оценка содержания ТФРb1 в сыворотке крови у больных с ДН показала ее увеличение по мере прогрессирования нефропатии. Если у больных с альбуминурической стадией ДН уровень ТФРβ1 составлял 112,4 ± 3,6, то при протеинурической стадии ДН концентрация ТФРβ1 была достоверно выше – 124,5 ± 2,7 пг/мл. Гиперпродукция ТФРb1 у больных СД способствует активации пролиферации Т- и В-лимфоцитов, экспрессии адгезивных молекул, стимулирует хемоаттракцию макрофагов и трансформацию интерстициальных фибробластов в миофибробласты. Надо отметить, что уровень ТФРb1 рассматривается в качестве независимого предиктора смертности в группе пациентов с хронической почечной недостаточностью [14].

Установлено наличие достоверных прямых корреляционных связей между уровнем вч СРБ и показателями ригидности сосудистого русла (СРПВ, ASI, AIх), коэффициенты корреляции соответственно составили: r = 0,58; р < 0,05; r = 0,53; р < 0,05; r = 0,49; р < 0,05. Обратная зависимость определена между уровнем вч СРБ и РТТ (r = –0,56; р < 0,05). Корреляционный анализ установил наличие прямых связей между сывороточным уровнем МСР-1 и индексами AIx, ASI, СРПВ (r = 0,47; р < 0,05; r = 0,39; р < 0,05; r = 0,51, р < 0,05 соответственно); обратная зависимость определена между уровнем МСР-1 и РТТ (r = –0,44; р < 0,05). Также выявлены корреляционные взаимосвязи между уровнем ТФРβ1 и СРПВ (r = 0,54; р < 0,05), ТФРβ1 и ASI (r = 0,49; р < 0,05;), ТФРβ1 и индексами AIx, ASI (r = 0,51; р < 0,05), обратная зависимость определена между РТТ и ТФРβ1 (r = –0,53; р < 0,05). Выявленные корреляционные взаимосвязи свидетельствуют о патогенетической роли МСР-1, вч СРБ, ТФРβ1 в прогрессировании жесткости артериального русла при ДН. На начальных этапах атеросклероза вч СРБ играет наиболее значимую роль в преобразовании макрофагов в пенистые клетки с последующим формированием липидного пятна. Существенный вклад в этот процесс вносит МСР-1, являющийся одним из цитокинов, ответственных за миграцию моноцитов в места формирования атеросклеротических бляшек. Эти процессы сопровождаются гиперпродукцией факторов роста, которые в свою очередь синтезируют и секретируют белки межклеточного матрикса (коллаген, эластин), приводя к изменению структурно-функциональных свойств сосудистого русла [11]. Определена обратная корреляционная зависимость между СРПВ, индексами ASI, AIx и СКФ (r = –0,64, р < 0,05; r = –0,51, р < 0,05; r = –0,61, р < 0,05); прямые корреляции выявлены между СРПВ, МАУ и протеинурией (r = 0,63, р < 0,05, r = 0,52, р < 0,05), что отражает существенный вклад патологической ригидности артериального русла в прогрессирование ДН.

У всех обследованных больных на фоне применения фиксированной комбинации амлодипина (10 мг) и лизиноприла (20 мг) средний уровень систолического АД не превышал 134,8 ± 4,2 мм рт. ст., диастолического – 81,4 ± 3,2 мм рт. ст. Изучение уровня МАУ и протеинурии после 6 месяцев применения комбинированной терапии показало уменьшение данных показателей на 35,1 ± 2,3 и 12,4 ± 1,2 % (р < 0,05) соответственно в сравнении с исходными значениями. После проведенного лечения отмечено достоверное увеличение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у больных с альбуминурической стадией нефропатии с 77,0 ± 5,3 до 88,9 ± 5,1 мл/мин. При протеинурической стадии ДН после терапии лизиноприлом СКФ составила 74,8 ± 4,9 мл/мин, однако достоверно не отличалась от исходной величины (71,5 ± 4,2 мл/мин); установлено также снижение суточной протеинурии до 0,8 ± 0,1 г/сут, уровень МАУ уменьшился до 109,2 ± 6,3 мг/сут (p < 0,05).

Определение показателей жесткости сосудистого русла на фоне лечения амлодипином и лизиноприлом показало достоверное увеличение РТТ на 9,3 ± 0,2 % у больных ДН с протеинурией и на 14,6 ± 0,4 % – у пациентов ДН с альбуминурией. Также отмечено повышение максимальной скорости нарастания артериального давления на 23,2 ± 0,2 % (р < 0,05) и 28,4 ± 0,4 (p < 0,05) соответственно у больных ДН с протеинурией и альбуминурией. Индекс ригидности при протеинурической стадии ДН после лечения снизился на 9,9 ± 0,2 % (p < 0,05) и на 14,5 ± 0,2 % (p < 0,05) – при альбуминурии, индекс аугментации у больных этих групп уменьшился соответственно в 1,7 ± 0,3 раза (р < 0,05) и 1,9 ± 0,2 раза (р < 0,05). После проведенного лечения у больных с альбуминурической стадией ДН СРПВ снизилась на 16,8 ± 0,4 % (p < 0,05) и на 9,1 ± 0,2 % (р < 0,05) – при протеинурической стадии.

Оценка уровня МСР-1 после 6 месяцев терапии у больных ДН с альбуминурической стадией показала достоверное его снижение на 48,6 ± 0,6 % (р < 0,05). При протеинурической стадии уменьшение содержания МСР-1составило 26,2 ± 1,8 % (р < 0,05); концентрация ТФРβ1 снизилась в 1,4 ± 0,2 раза (р < 0,05) при альбуминурической стадии и в 1,2 ± 0,2 раза (р < 0,05) – при протеинурической стадии ДН. Получено достоверное снижение содержания вч СРБ в сыворотке крови у больных ДН, в большей степени при альбуминурической стадии ДН (на 58,4 ± 4,8 %, p < 0,05).

Полученные результаты свидетельствуют о наличии у исследуемых антигипертензивных препаратов плейотропных противовоспалительного и органопротективного действий, которые во многом обусловлены свойствами лизиноприла снижать продукцию ангиотензина II, обладающего цитокининдуцирующей активностью, приводящей к гиперэкспрессии провоспалительных цитокинов, молекул клеточной адгезии, ростовых факторов и т.д., определяющих активность процессов воспаления в сосудистой стенке, прогрессирование эндотелиальной дисфункции и жесткости артериального русла [10]. Механизмы противовоспалительного действия амлодипина заключаются в увеличении продукции оксида азота, обладающего мощным эндотелиопротективным и противовоспалительным влиянием, приводящим к подавлению миграции и пролиферации гладкомышечных клеток и макрофагов, торможению окисления ЛПНП, снижению экспрессии молекул адгезии – IСАМ-1, VСАМ-1 и Е селектина [13]. Что определяет эффективность корригирующего действия фиксированной комбинации амлодипина и лизиноприла на показатели иммунного статуса, ремоделирование сосудистого русла при ДН.

Выводы

1. У больных диабетической нефропатией имеет место повышение жесткости сосудистой стенки, прогрессирует с тяжестью заболевания.

2. Повышение содержания в сыворотке крови больных с диабетической нефропатией вч СРБ, ТФРβ1, МСР-1 коррелирует с показателями ригидности артериального русла (скоростью распространения пульсовой волны, индексами аугментации и ригидности).

3. Фиксированная комбинация амлодипина и лизиноприла обладает корригирующим влиянием на показатели иммунного статуса, жесткости сосудистой стенки у больных с диабетической нефропатией, большая эффективность терапии определена при альбуминурической стадии диабетической нефропатии.

Рецензенты:

Никитин А.В., д.м.н., профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней, ГБОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия имени Н.Н. Бурденко» Минздравсоцразвития России, г. Воронеж;

Вишневский В.И., д.м.н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней медицинского института, ФГБОУ ВПО «Орловский государственный университет» Минобрнауки России, г. Орел.

Работа поступила в редакцию 10.01.2013.


Библиографическая ссылка

Князева Л.И., Бондырева А.В., Степченко М.А., Горяйнов И.И. ПОКАЗАТЕЛИ АКТИВНОСТИ СУБКЛИНИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ, РИГИДНОСТИ АРТЕРИАЛЬНОГО РУСЛА И ИХ ДИНАМИКА НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИЕЙ // Фундаментальные исследования. – 2013. – № 2-1. – С. 94-99;
URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=31061 (дата обращения: 17.09.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074