Scientific journal
Fundamental research
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,087

MOLECULAR MODELING AND SYNTHESIS OF NEW NSAIDS IN THE SERIES OF 1H-PYRIMIDIN-4-ONE DERIVATIVES

Sochnev V.S. 1
1 Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute
Ранее, в работах, посвященных изучению взаимосвязи «структура – активность» для ряда производных 1Н-пиримидин-4-она, был выявлен широкий спектр фармакологических свойств, в том числе выраженная противовоспалительная активность. В связи с этим были продолжены поиски новых НПВС среди этих соединений. Первоначально осуществлен прогноз спектра фармакологических свойств 2-винлензамещенных производных 1Н-пиримидин-4-она при помощи компьютерной программы PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances). Далее, для наиболее перспективных структур был проведен виртуальный докинг с ферментом ЦОГ-2, с целью определения наиболее активных структур по данным прогноза. Выявленные соединения-лидеры были синтезированы для дальнейшего фармакологического исследования. Была определена зависимость между зарядами на углероде альдегидной группы исходных альдегидов и выходами целевых продуктов синтеза.
Earlier in the works dedicated to the study of the relationship «structure-activity» derivatives 1H-pyrimidine-4-one was found expressed anti-inflammatory activity. Therefore, we continued to search of new NSAID among these compounds. Spectrum of pharmacological properties of 2-venylenesubstituted derivatives of 1H-pyrimidin-4-one was carried out using the program PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances). Further, for the most perspective structures was carried virtual docking on the enzyme COX-2. Detected by the results of prediction compounds-leaders were synthesized for the further pharmacological research. The dependence between the charges on carbon atome of aldehyde groups at the starting aldehydes and the yield was determined.
NSAIDs
1H-pyrimidin-4-one
molecular docking
prediction of biological activity
1. Bandura A.F. Sintez i izuchenie vzaimosvyazi «struktura-aktivnost» geterilproizvodnyh 1,3-diazinona-4: dis… kand. farmak. nauk. Pyatigorsk, 2014. 149 р.
2. Molekulyarnoe modelirovanie i anksioliticheskaya aktivnost geterilzameshhennyh 2,3-digidro-1H-hinazolin-4-onov [Elektronnyj resurs] / A.F. Bandura, A.V. Arlt, A.V. Voronkov [i dr.] // Sovr. problemy nauki i obr. 2014. no. 4. Rezhim dostupa: http://www.science-education.ru/118-14147.
3. O protivovospalitelnoy aktivnosti novyx geterilzameshhennyh proizvodnyh 2,3-digidro-1H-hinazolin-4-ona/ A.F. Bandura, E.O. Sergeeva, L.A. Sadzhaya [i dr.] // Fund. issledovaniya. 2014. no. 9 (ch. 6). рр. 1260–1263.
4. Filimonov, D.A. Prognoz spektrov biologicheskoy aktivnosti organicheskih soedineniy / D.A. Filimonov, V.V. Poroykov // Ros. him. zhurn. 2006. T.50, no. 2. рр. 66–75.
5. A novel mechanism of cyclooxygenase-2 inhibition involving interactions with Ser-530 and Tyr-385. S.W. Rowlinson, J.R. Kiefer, J.J. Prusakiewicz. et at. // J. Biol. Chem. 2003.
6. MolDock: a new technique for high-accuracy molecular docking. R. Thomsen and M. H. Christensen. // Journal of medicinal chemistry, 49(11):3315–21, June 2006.

В настоящее время для лечения заболеваний, связанных с воспалительными процессами, используется множество НПВС, однако эти препараты обладают различными негативными побочными эффектами. К ним относятся эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, диспепсические расстройства, аллергические реакции, нарушения функций печени и почек. Исходя из этого поиск новых НПВС является актуальным.

В более ранних работах было подтверждено противовоспалительное действие ряда 2-стирил- и 2-виниленгетерилпроизводных пиримидин-4-онов [1]. По этой причине значительный интерес вызывает выявление влияния фармакофорных фрагментов производных 4-оксопиримидина на величину противовоспалительного действия. В связи с этим нами был осуществлен поиск и синтез новых НПВС в ряду производных 1Н-пиримидин-4-она.

Материалы и методы исследования

На первом этапе молекулярного конструирования осуществлен анализ биологических свойств виртуальных структур с использованием программы PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances). Эта программа позволяет определить вероятность проявления различных фармакологических эффектов прогнозируемыми веществами [2].

Далее, для наиболее перспективных структур был осуществлен молекулярный докинг. В качестве мишени для докинга был выбран фермент циклооксигеназа-2, играющий ключевую роль в механизме воспаления [5]. Модель фермента получена из банка данных протеинов. Докинг проводили программой Molegro Virtual Docker, версии 5.5, использующей один из наиболее точных на данный момент алгоритмов – MolDock Score [6]. Молекулы лигандов предварительно были оптимизированы при помощи программы HyperChem 8, методом молекулярной механики.

Результаты исследования и их обсуждение

Как известно, результаты расчета программы PASS не могут дать полностью достоверную оценку фармакологической активности прогнозируемых струтур. Однако они позволяют предположить наличие либо отсутствие различных видов фармакологических свойств у анализируемых молекул. Осуществлен прогностический анализ около 70 виртуальных 2-винилензамещенных 1H-пиримидин-4-онов. Среди них отобраны наиболее перспективные структуры, характеризующиеся противовоспалительной активностью (Pi > 50 %). Результаты прогноза PASS приведены в табл. 1.

Таблица 1

Прогноз биологической активности 2-виниленпроизводных 2,6-диметил-5-фенил-1Н-пиримидин-4-она

pic_27.wmf

Вид биологической активности

Заместитель

Соединение

1

2

3

4

5

R

 

pic_28.wmf

 

pic_29.wmf

 

pic_30.wmf

-C3H7

-C2H5

Pa, % - характеризует вероятность проявления активности

Агонист D4-рецептора

80,4

83,9

88,1

86,9

87,4

Антипротозойная

71,6

77,0

82,0

78,6

78,7

Ингибитор ЦОГ

63,3

68,8

74,1

64,4

64,6

Нейропротекторная

55,7

49,5

56,2

41,5

39,7

Антиартритная

48,2

47,6

50,3

38,6

39,6

Исходя из табл. 1, видно, что все приведенные соединения могут обладать противовоспалительной активностью [4]. По этой причине, мы сочли целесообразным провести дальнейший компьютерный скрининг противовоспалительной активности методом молекулярного докинга.

Таблица 2

Энергии взаимодействия лигандов с активным центром ЦОГ-2

Лабораторный шифр

Энергия образования комплекса

1

–141,534

2

–135,348

3

–137,573

4

–130,192

5

–136,723

Диклофенак

–100,325

Известно, что образование более устойчивого лиганд-ферментного комплекса должно приводить к более высокому фармакологическому ответу [3]. В связи с этим оценка результатов молекулярного докинга осуществлялась исходя из энергий взаимодействия между лигандом и ЦОГ-2 – ферментом. Параметры связывания лигандов с сайтом связывания ЦОГ-2 приведены в табл. 2.

Исходя из данных молекулярного докинга, видно, что все анализируемые структуры могут образовывать прочные комплексы с ферментом циклооксигеназа-2. Соединение 3, согласно результатам молекулярного докинга, может образовывать максимально устойчивый лиганд-ферментный комплекс.

Согласно литературным данным, рентгено-структурного анализа комплексов лиганд-ЦОГ-2, доказано, что наиболее значимыми остатками аминокислот сайта связывания с лигандом являются Tyr385 и Ser530 [5]. По результатам молекулярного докинга соединений ряда 2-винилензамещенных производных 4-(2,6-диметил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил)-бензсульфамида, выявлено взаимодействие сульфамидного фрагмента молекул с данными аминокислотами. Можно предположить, что в приведенной конформации соединение-лидер образует устойчивый комплекс за счет водородных связей фенольного гидроксила стирильного фрагмента и атома азота в положении 3 с остатком аминокислоты Tyr355.

Синтез прогнозируемых веществ осуществлялся путем взаимодействия 4-(2,6-диметил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил)-бензсульфамида с ароматическими и алифатическими альдегидами в смеси спирта и диметилсульфоксида по схеме, приведенной ниже.

pic_31.tif

Рис. 1. Расположение соединения-лидера (3) в полости связывания ЦОГ-2

pic_32.wmf

Рис. 2. Схема синтеза целевых соединений

В реакциях винилирования на выход целевых продуктов оказывает влияние зарядовое распределение карбонильной группы альдегидной компоненты. Мы сочли целесообразным выявить зависимость между величиной положительного заряда на атоме углерода карбонильной группы и выход целевого продукта. Расчет зарядов осуществлялся при помощи программы HyperChem 8, методом аb initio с использованием базиса 6-31G. В табл. 3 приведены значения зарядов на атомах углерода и кислорода карбонильной группы и выходы продуктов реакции.

Таблица 3

Сравнение зарядов на кислороде и углероде альдегидной группы с выходами целевых продуктов

Соединение

Заряд

Выход, %

С

О

1

0,416

–0,523

85

2

0,413

–0,490

76

3

0,405

–0,507

56

4

0,379

–0,490

54

5

0,376

–0,487

48

Данные, приведенные в табл. 3, указывают на зависимость выхода целевого продукта от величины положительного заряда на атоме углерода альдегидной группы. Таким образом, можно отметить, что с увеличением заряда на атоме углерода возрастает и выход целевых продуктов, при этом влияние заряда на атоме кислорода на выходы незначительно.

Осуществлено молекулярное конструирование и синтез 2-винилензамещенных производных 2,6-диметил-5-фенил-1Н-пиримидин-4-она, предположительно обладающих выраженной противовоспалительной активностью. В дальнейшем, с целью подтверждения достоверности молекулярного моделирования новых НПВС, будут проведены скрининговые фармакологические исследования.

Рецензенты:

Оганесян Э.Т., д.фарм.н., профессор, заведующий кафедрой органической химии, Пятигорский медико-фармацевтический институт, филиал ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России, г. Пятигорск;

Кодониди И.П., д.фарм.н., доцент, профессор кафедры органической химии, Пятигорский медико-фармацевтический институт, филиал ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России, г. Пятигорск.