Психические расстройства занимают важное место среди заболеваний, снижающих качество жизни больных. Одним из наиболее распространенных эндогенных психических расстройств является шизофрения [6]. Медикаментозная терапия заболевания характеризуется длительным применением антипсихотиков [4]. Нейролептические препараты наряду с основным антипсихотическим воздействием обладают широким спектром побочных эффектов [13]. Среди них можно выделить экстрапирамидные расстройства, и особый интерес вызывает поздняя или тардивная дискинезия (ТД), возникающая в случае длительного применения (более 3 месяцев) антипсихотических препаратов, преимущественно классического ряда [12].
Разработка методов, позволяющих индивидуализировать психофармакотерапию, является одной из важнейших задач клинической фармакологии и биологической психиатрии на современном этапе [1, 2]. Патогенез тардивной дискинезии до настоящего времени до конца не ясен [1, 2, 7, 9, 13, 15]. Наследственный характер ТД предполагает сильную генетическую основу, в то же время такие факторы, как возраст, женский пол, диагноз сопутствующего аффективного расстройства и органическая дисфункция головного мозга, были также определены в качестве факторов риска [3].
Важная роль в патогенезе тардивной дискинезии принадлежит глутаматергической системе [1, 2]. Блокада дофаминовых рецепторов, регулирующих активность глутаматергических кортикостриарных терминалей, усиливает высвобождение глутамата, который оказывает эксайтотоксическое действие на ГАМК-ергические нейроны. Пресинаптические D2 рецепторы ингибируют высвобождение глутамата из нейронов головного мозга [1, 2]. Таким образом, нейролептическая блокада этих рецепторов увеличивает синаптическое высвобождение аспартата и глутамата в стриатуме [8]. Как известно, стойкая активация ионотропных глутаматергических рецепторов является причиной нейрональной дегенерации. Окислительное повреждение опосредуется замедленной дегенерацией нейронов вследствие активации глутаматных NMDA- и не NMDA-рецепторов. Важным аспектом взаимосвязи замедленной глутамат-индуцированной дегенерации и окислительного стресса является то, что он обеспечивает механизм, посредством которого длительная медленная активация глутаматного рецептора может привести к кумуляции повреждающего эффекта, в конечном счете заканчивающаяся дегенерацией нейронов [14].
Целью работы является изучение полиморфизмов генов NMDA-рецепторов (GRIN2A) у больных шизофренией с тардивной дискинезией и без нее по сравнению со здоровыми лицами.
Материалы и методы исследования
Группу обследованных составили 156 больных шизофренией, проходивших курс лечения в психиатрическом стационаре и длительно, не менее 6 месяцев, получающих терапию антипсихотическими препаратами. В зависимости от наличия побочных двигательных расстройств, оцениваемых по шкале непреднамеренных двигательных расстройств (AIMS), больные были разделены на две группы: 63 пациента с тардивной дискинезией и 93 пациента без экстрапирамидных нарушений. Контрольная группа представлена 140 психически и соматически практически здоровыми лицами, идентичными по полу и возрасту обследуемым пациентам.
Для генотипирования использовалась ДНК, выделенная из венозной крови, которую брали у всех обследуемых лиц (натощак в пробирки фирмы BD Vacutainer с антикоагулянтом ЭДТА).
Определение аллельных вариантов гена GRIN2A (rs2650427, rs1969060) проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени со специфическими праймерами.
Для проверки соответствия распределения частот генотипов исследуемого гена равновесному распределению Харди ‒ Вайнберга использовался модифицированный критерий χ².
Результаты исследования и их обсуждение
При анализе распределения генотипов полиморфизма гена GRIN2A (rs2650427) не было обнаружено статистически значимых различий. Во всех группах преобладает гетерогзиготный генотип ТТ (табл. 1).
В ходе изучения распределения генотипов гена GRIN2A (rs1969060) было обнаружено достоверное (р < 0,05) снижение частоты встречаемости генотипа GG у больных шизофренией с двигательными расстройствами по сравнению с группой контроля и больными без тардивной дискинезии (табл. 2).
Выявлено значимое снижение частоты встречаемости гомозиготного генотипа GG гена субъединицы NMDA-рецептора у больных с тардивной дискинезией по сравнению с группой контроля. У пациентов с двигательными расстройствами этот генотип встречается намного реже, чем у здоровых лиц и больных без ТД, так что можно предположить, что снижение частоты встречаемости увеличивает риск развития экстрапирамидных расстройств в связи с протективным действием этих генотипов у здоровых лиц.
Таблица 1
Распределение генотипов и аллелей гена GRIN2A (rs2650427) у больных шизофренией и здоровых лиц (частота, %)
|
GRIN2A (rs2650427) |
|||||
|
Генотипы |
Аллели |
||||
|
CC |
CT |
TT |
C |
T |
|
|
Контроль |
29 35,8 % |
40 49,4 % |
12 14,8 % |
69 85,18 % |
52 64,19 % |
|
Больные шизофренией (общая группа) |
38 31,67 % |
57 47,5 % |
25 20,83 % |
119 99,16 % |
108 90 % |
|
Больные с ТД |
21 35,5 % |
27 45,8 % |
11 18,8 % |
41 69,49 % |
40 67,79 |
|
Больные без ТД |
23 29,5 % |
40 51,3 % |
15 19,2 % |
78 100 % |
68 87,17 % |
Таблица 2
Распределение генотипов и аллелей гена GRIN2A (rs1969060) у больных шизофренией и здоровых лиц (частота, %)
|
GRIN2A (rs1969060) |
|||||
|
Генотипы |
Аллели |
||||
|
GG |
AG |
AA |
G |
A |
|
|
Контроль |
4 5,4 % |
25 33,8 % |
45 60,8 % |
29 39,18 % |
70 94,59 % |
|
Больные шизофренией (общая группа) |
5 3,94 % |
49 38,58 % |
73 57,48 % |
61 48,03 % |
121 95,27 % |
|
Больные с ТД |
1 1,8 %* |
20 35,1 % |
36 63,2 % |
21 36,84 % |
56 98,84 % |
|
Больные без ТД |
4 4,4 % |
36 39,6 % |
51 56 % |
40 43,95 % |
87 95,6 % |
Примечание. * р < 0,05 – уровень статистической значимости при сравнении распределения генотипа GG у больных с группой контроля.
Согласно теории эксайтотоксичности, при шизофрении происходит избыточный выброс в постсинаптическую щель возбуждающих нейромедиаторов (в том числе глутамата), что приводит к гиперактивации постсинаптических глутаматных рецепторов и, как следствие, к нарушению проницаемости ионных каналов. Избыточное накопление внутриклеточного кальция запускает каскад реакций с активацией протеолитических ферментов и разрушением клеточных структур. Это приводит к увеличению синтеза оксида азота, возрастанию перекисного окисления липидов с последующим развитием окислительного стресса и нарушением синтеза нейротрофических, а также к апоптозу нейронов [5].
Нарушение глутаматергической трансмиссии считается одним из ключевых компонентов патогенеза шизофрении, в особенности при развитии тардивной дискинезии, так как более выраженные изменения наблюдаются именно у этих пациентов. Функционирование глутаматных нейронов взаимосвязано с работой других нейронов в ЦНС, чья роль в патофизиологии шизофрении имеет значение. В их числе ГАМК-ергические интернейроны, а также дофаминовые нейроны, которые являются мишенью для антипсихотических препаратов, блокада и повреждение которых может вызвать ТД.
Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ № 14-04-31876 мол_а (2014-2015) «Эксайтотоксичность и деструктивные процессы в патогенезе лекарственно-индуцированных двигательных расстройств у больных шизофренией».
Рецензенты:Аксенов М.М., д.м.н., профессор кафедры психологии развития личности, Томский государственный педагогический университет, г. Томск;
Невидимова Т.И., д.м.н., профессор кафедры нормальной физиологии, ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г. Томск.
Работа поступила в редакцию 02.03.2015.