Научный журнал

Фундаментальные исследования

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Бойко А.С. 3 Пожидаев И.В. 3, 1 Черевко Н.А. 2 Иванова С.А. 3, 4

---

1 ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Томский государственный университет»

2 ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

3 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт психического здоровья»

4 ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Томский политехнический университет»

Основным методом лечения шизофрении является применение антипсихотической терапии. Анти­психотические препараты кроме основного клинического эффекта обладают спектром побочных действий. Тардивная дискинезия развивается у 20–30 % пациентов, длительно принимающих традиционные нейролептики. Целью настоящего исследования явилось изучение полиморфизмов гена NMDA-рецептора (GRIN2A) у больных шизофренией с тардивной дискинезией. Обследовано 156 больных шизофренией и 140 психически и соматически здоровых лиц. Выявлено достоверное снижение частоты встречаемости гомозиготного генотипа GG гена субъединицы NMDA-рецептора (rs1969060) у пациентов с лекарственно индуцированными побочными эффектами, что свидетельствует о протективной роли этого генотипа. Полученные результаты в перспективе возможно использовать для прогнозирования риска развития побочных эффектов.

Статья в формате PDF

285 KB

тардивная дискинезия

шизофрения

антипсихотическая терапия

полиморфизм генов

NMDA-рецепторы

1. Иванова С.А., Федоренко О.Ю., Рудиков Е.В., Семке А.В. Фармакогенетика поздней дискинезии // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2013. – № 3. – С. 5–9.

2. Иванова С.А., Федоренко О.Ю., Смирнова Л.П., Семке А.В. Поиск биомаркеров и разработка фармакогенетических подходов к персонализированной терапии больных шизофренией // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2013. – № 1. – С. 12–16.

3. Корнетова Е.Г., Бойко А.С., Бородюк Ю.Н., Семке А.В. Тардивная дискинезия у больных шизофренией: клиника и факторы риска. – Томск: Изд-во ООО «Интегральный переплет», 2014. – 106 с.

4. Краснов В.Н., Гурович И.Я., Мосолов С.Н., Шмуклер А.Б. Психиатрическая помощь больным шизофренией: Клиническое руководство. – М.: ИД Медпрактика, 2007. – 260 с.

5. Курбат М.Н. L-глутамат: современный взгляд на известную аминокислоту // Нейрохимия. – 2009. – Т. 26, № 3. – С. 202–207.

6. Семке А.В. Клинические и биологические факторы формирования адаптации больных шизофренией / А.В. Семке, Л.Д. Рахмазова, О.А. Лобачева, С.А. Иванова, Е. В. Гуткевич // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2006. – № 3. – С. 17–21.

7. Al Hadithy A.F., Ivanova S.A., Pechlivanoglou P. et al. Missense polymorphisms in three oxidative-stress enzymes (GSTP1, SOD2, and GPX1) and dyskinesias in Russian psychiatric inpatients from Siberia // Human Psychopharmacology – 2010. – Т. 25. – № 1. – P. 84–91.

8. Andreassen O.A., Jorgensen H.A. Neurotoxicity associated with neuroleptic-induced oral dyskinesias in rats. Implications for tardive dyskinesia? // Progress in Neurobiology. – 2000. – Vol. 61. – P. 525–541.

9. Andreasen N.C. Brave new brain: conquering mental illness in the era of the genome. – Oxford: Oxford University Press, 2001. – 368 p.

10. Ivanova S.A. NMDA receptor genotypes associated with the vulnerability to develop dyskinesia / S.A. Ivanova, E.V. Rudikov, O.Y. Fedorenko, A.V. Semke, A.J.M. Loonen, P. Pechlivanoglou, A.F.Y. Al Hadithy, J.R.B.J. Brouwers, B. Wilffert, M.B. Freidin, I.A. Zhukova, V.M. Alifirova, N.V. Govorin, V.A. Sorokina // Translational Psychiatry. – 2012. – Vol. 2. – P. e67.

11. Ivanova S.A, Geers L.M., Hadithy A.F. Al, Pechlivanoglou P., Semke A.V., Vyalova N.M., Rudikov E.V., Fedorenko O.Y., Wilffert B., Bokhan N.A., Brouwers J.R., Loonen A.J.M. Dehydroepiandrosterone sulphate as a putative protective factor against tardive dyskinesia // Progress in NeuroPsychopharmacology and Biological Psychiatry. – 2014. – Jan 3.-50. – C. 172–177.

12. Klawans, H. L. Recognition and diagnosis of tardive dyskinesia // J. Clin. Psychiatry. – 1985. – Vol. 46, № 4. – P. 3–7.

13. Loonen, A. J., Ivanova, S. A. The mechanism of drug-induced dyskinesia // CNS Spectrums. – 2013. – Vol.18, № 01. – P. 15-20.

14. Tsai G. Markers of glutamatergic neurotransmission and oxidative stress associated with tardive dyskinesia / G. Tsai, D.C. Goff, R.W. Chang, J. Flood, L. Baer, J.T. Coyle // Am J Psychiatry. – 1998. – Vol. 155, № 9. – P. 1207–1213.

15. Zai C.C. Oxidative stress in tardive dyskinesia: Genetic association study and meta-analysis of NADPH quinine oxidoreductase 1 (NQO1) and Superoxide dismutase 2 (SOD2, MnSOD) genes / C.C. Zai, A.K. Tiwari, V. Basile, V. de Luca, D.J. Muller, A.N. Voineskos, G. Remington, H.Y. Meltzer, J.A. Lieberman, S.G. Potkin, J.L. Kennedy // Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. – 2010. – Vol. 34. – P. 50–56.

Психические расстройства занимают важное место среди заболеваний, снижающих качество жизни больных. Одним из наиболее распространенных эндогенных психических расстройств является шизофрения [6]. Медикаментозная терапия заболевания характеризуется длительным применением антипсихотиков [4]. Нейролептические препараты наряду с основным антипсихотическим воздействием обладают широким спектром побочных эффектов [13]. Среди них можно выделить экстрапирамидные расстройства, и особый интерес вызывает поздняя или тардивная дискинезия (ТД), возникающая в случае длительного применения (более 3 месяцев) антипсихотических препаратов, преимущественно классического ряда [12].

Разработка методов, позволяющих индивидуализировать психофармакотерапию, является одной из важнейших задач клинической фармакологии и биологической психиатрии на современном этапе [1, 2]. Патогенез тардивной дискинезии до настоящего времени до конца не ясен [1, 2, 7, 9, 13, 15]. Наследственный характер ТД предполагает сильную генетическую основу, в то же время такие факторы, как возраст, женский пол, диагноз сопутствующего аффективного расстройства и органическая дисфункция головного мозга, были также определены в качестве факторов риска [3].

Важная роль в патогенезе тардивной дискинезии принадлежит глутаматергической системе [1, 2]. Блокада дофаминовых рецепторов, регулирующих активность глутаматергических кортикостриарных терминалей, усиливает высвобождение глутамата, который оказывает эксайтотоксическое действие на ГАМК-ергические нейроны. Пресинаптические D2 рецепторы ингибируют высвобождение глутамата из нейронов головного мозга [1, 2]. Таким образом, нейролептическая блокада этих рецепторов увеличивает синаптическое высвобождение аспартата и глутамата в стриатуме [8]. Как известно, стойкая активация ионотропных глутаматергических рецепторов является причиной нейрональной дегенерации. Окислительное повреждение опосредуется замедленной дегенерацией нейронов вследствие активации глутаматных NMDA- и не NMDA-рецепторов. Важным аспектом взаимосвязи замедленной глутамат-индуцированной дегенерации и окислительного стресса является то, что он обеспечивает механизм, посредством которого длительная медленная активация глутаматного рецептора может привести к кумуляции повреждающего эффекта, в конечном счете заканчивающаяся дегенерацией нейронов [14].

Целью работы является изучение полиморфизмов генов NMDA-рецепторов (GRIN2A) у больных шизофренией с тардивной дискинезией и без нее по сравнению со здоровыми лицами.

Материалы и методы исследования

Группу обследованных составили 156 больных шизофренией, проходивших курс лечения в психиатрическом стационаре и длительно, не менее 6 месяцев, получающих терапию антипсихотическими препаратами. В зависимости от наличия побочных двигательных расстройств, оцениваемых по шкале непреднамеренных двигательных расстройств (AIMS), больные были разделены на две группы: 63 пациента с тардивной дискинезией и 93 пациента без экстрапирамидных нарушений. Контрольная группа представлена 140 психически и соматически практически здоровыми лицами, идентичными по полу и возрасту обследуемым пациентам.

Для генотипирования использовалась ДНК, выделенная из венозной крови, которую брали у всех обследуемых лиц (натощак в пробирки фирмы BD Vacutainer с антикоагулянтом ЭДТА).

Определение аллельных вариантов гена GRIN2A (rs2650427, rs1969060) проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени со специфическими праймерами.

Для проверки соответствия распределения частот генотипов исследуемого гена равновесному распределению Харди ‒ Вайнберга использовался модифицированный критерий χ².

Результаты исследования и их обсуждение

При анализе распределения генотипов полиморфизма гена GRIN2A (rs2650427) не было обнаружено статистически значимых различий. Во всех группах преобладает гетерогзиготный генотип ТТ (табл. 1).

В ходе изучения распределения генотипов гена GRIN2A (rs1969060) было обнаружено достоверное (р < 0,05) снижение частоты встречаемости генотипа GG у больных шизофренией с двигательными расстройствами по сравнению с группой контроля и больными без тардивной дискинезии (табл. 2).

Выявлено значимое снижение частоты встречаемости гомозиготного генотипа GG гена субъединицы NMDA-рецептора у больных с тардивной дискинезией по сравнению с группой контроля. У пациентов с двигательными расстройствами этот генотип встречается намного реже, чем у здоровых лиц и больных без ТД, так что можно предположить, что снижение частоты встречаемости увеличивает риск развития экстрапирамидных расстройств в связи с протективным действием этих генотипов у здоровых лиц.

Таблица 1

Распределение генотипов и аллелей гена GRIN2A (rs2650427) у больных шизофренией и здоровых лиц (частота, %)

Таблица 2

Распределение генотипов и аллелей гена GRIN2A (rs1969060) у больных шизофренией и здоровых лиц (частота, %)

Примечание. * р < 0,05 – уровень статистической значимости при сравнении распределения генотипа GG у больных с группой контроля.

Согласно теории эксайтотоксичности, при шизофрении происходит избыточный выброс в постсинаптическую щель возбуждающих нейромедиаторов (в том числе глутамата), что приводит к гиперактивации постсинаптических глутаматных рецепторов и, как следствие, к нарушению проницаемости ионных каналов. Избыточное накопление внутриклеточного кальция запускает каскад реакций с активацией протеолитических ферментов и разрушением клеточных структур. Это приводит к увеличению синтеза оксида азота, возрастанию перекисного окисления липидов с последующим развитием окислительного стресса и нарушением синтеза нейротрофических, а также к апоптозу нейронов [5].

Нарушение глутаматергической трансмиссии считается одним из ключевых компонентов патогенеза шизофрении, в особенности при развитии тардивной дискинезии, так как более выраженные изменения наблюдаются именно у этих пациентов. Функционирование глутаматных нейронов взаимосвязано с работой других нейронов в ЦНС, чья роль в патофизиологии шизофрении имеет значение. В их числе ГАМК-ергические интернейроны, а также дофаминовые нейроны, которые являются мишенью для антипсихотических препаратов, блокада и повреждение которых может вызвать ТД.

Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ № 14-04-31876 мол_а (2014-2015) «Эксайтотоксичность и деструктивные процессы в патогенезе лекарственно-индуцированных двигательных расстройств у больных шизофренией».

Аксенов М.М., д.м.н., профессор кафедры психологии развития личности, Томский государственный педагогический университет, г. Томск;

Невидимова Т.И., д.м.н., профессор кафедры нормальной физиологии, ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г. Томск.

Работа поступила в редакцию 02.03.2015.

Библиографическая ссылка