Химиотерапия (ХТ) в современной онкогематологии является ключевым компонентом лечения. Длительность терапии, большой риск различных осложнений и, как следствие, необходимость изменения схемы или прекращения лечения сохраняют актуальность проблемы оптимизации сопроводительной терапии у больных острыми гемобластозами.
Известно, что наиболее чувствительными к действию цитостатических препаратов являются молодые, быстро делящиеся ткани. К их числу относят эпителий желудочно-кишечного тракта и экзокринных желез, в том числе поджелудочной железы (ПЖ) [4].
Несмотря на это, проблеме цитостатического поражения ПЖ в литературе посвящены отдельные случаи, носящие преимущественно описательный характер [1, 9]. Нет единого мнения по вопросу ведущего механизма острой панкреатотоксичности в результате проведения ХТ. Более того, практически отсутствует информация о функциональных расстройствах pancreas у данной категории больных. Единственное крупное исследование, посвященное проблеме острой и отсроченной токсичности на фоне цитостатической терапии определило частоту острой панкреатотоксичности в 9,1 %, а развитие хронического панкреатита (ХП) в 20,6 % случаев [4]. Вместе с тем, вне зависимости от ведущего механизма, та или иная степень ферментной недостаточности требует адекватной коррекции, в том числе с помощью ферментной терапии [7].
Более того, существует необходимость дифференциальной диагностики диарейного синдрома на фоне ПХТ как проявления нейтропенического энтероколита, антибиотико-ассоциированной диареи или синдрома кишечной диспепсии в рамках синдрома мальабсорбции. Необходимо также учитывать тесную патогенетическую взаимосвязь между синдромом мальабсорбции и дисбиозом кишечника как предиктора различных инфекционных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта.
Цель исследования – изучить частоту острой панкреатотоксичности и функциональное состояние ПЖ у больных острыми гемобластозами до и на фоне проведения стандартной ПХТ.
Материал и методы исследования
Всего обследовано 40 пациентов с ОМЛ (средний возраст 46,2 ± 2,2 года) и 9 пациентов с ОЛЛ (средний возраст 43 ± 4,9 года), возрастной диапазон обследуемых – 18–60 лет. Наряду с традиционной оценкой объективного статуса ПЖ проведен анализ анамнеза (перенесенные острые заболевания и хирургические вмешательства на органах брюшной полости, наличие ХП, сахарного диабета). Все больные получали лечение по стандартным протоколам программного лечения ОЛ (протокол 01.10 при ОМЛ, протокол OLL-2009 при ОЛЛ).
Острая панкреатотоксичность оценивалась по следующим критериям:
– типичный для поражения ПЖ болевой абдоминальный синдром;
– повышение активности амилазы и/ или липазы в сыворотке крови более двух норм (кинетический метод, биохимический автоматический анализатор «Cobas Integra 400 Plus», реактивы фирмы «Roche», Швейцария).
Нарушения в функциональном статусе pancreas оценивались по следующим критериям:
– клинические признаки экзокринной недостаточности (метеоризм, диарейный синдром);
– изменение концентрации сывороточных панкреатических ферментов (амилазы, липазы);
– изменения показателей полостного пищеварения по данным копроцитограммы и фекальной эластазы-1 в качестве оценки внешнесекреторной функции (твердофазный иммуноферментный анализ, тест-система фирмы «Bioserv Diagnostics», Германия);
– изменение уровня С-пептида в качестве оценки инкреторной функции (хемилюминесцентный иммуноанализ, анализатор ELECSYS 2010, фирма «Roche»).
Для статистической оценки анализа данных использовали программы БИОСТАТ 4.03 и Statistica 6.1 for Windows (StatSoft, USA).
Результаты исследования и их обсуждение
Проведенное исследование показало, что из 49 больных с острыми гемобластозами у 29 % (14/49) в качестве сопутствующей патологии был ХП. Клиническая форма ХП была преимущественно в виде болевого рецидивирующего варианта (8 человек), 6 пациентов имели безболевую форму заболевания с минимальными экзокринными нарушениями. При этом величина частоты выявленной патологии pancreas не зависела от типа или фенотипического варианта ОЛ. Диагноз сахарный диабет 2 типа на момент обследования при поступлении имели 16 % (8/49) больных.
Оценка острой панкреатотоксичности
Абдоминальный болевой синдром у больных ОЛ в момент постановки диагноза (до начала ПХТ) отмечался у 6 % больных (3/49), после проведенной ПХТ (в период индуцированной гипоплазии кроветворения) у 41 % больных (20/49). Из них у 6 человек (30 %) боли носили легкий характер, у 10 (50 %) умеренный, у 4 (20 %) имел место выраженный болевой синдром. Диарейный синдром констатирован со следующей частотой: до ПХТ в 8 % случаев (4/49), после ПХТ в 33 % случаев (16/49). Причем у 4 из них (25 %) диарейный синдром носил выраженный характер (до 5 раз в сутки и более).
Повышение активности панкреатических ферментов – амилазы и/ или липазы более чем в 2 раза у больных ОЛ в стадии развернутых клинико-гематологических проявлений до ПХТ не отмечено. В одном случае ОЛЛ зафиксировано некратное превышение уровня верхней границы нормы (2 %). После проведенной ПХТ значимая гиперферментемия имела место в 2 случаях из 49 (4,1 %) у больного ОЛЛ и ОМЛ (ни у одного из них диагноз ХП ранее не был установлен). Только у больного ОМЛ повышение сывороточной амилазы составило более двух норм и сопровождалось превышением нормативного уровня липазы.
В отношении показателей уровня липазы имеет место схожая тенденция. Так, превышение уровня фермента как до ПХТ, так и после зафиксировано в 2 случаях (4,1 %). Однако стоит отметить, что превышение уровня до ПХТ было некратным в обоих случаях, в то время как после ПХТ превышение нормативного уровня было 2- и 3-кратным соответственно.
Оценка функционального статуса pancreas
Поджелудочная железа вырабатывает ряд ферментов, участвующих в пищеварении. В их числе липаза, амилаза, эластаза-1 и др. [8]. До настоящего времени нет единого мнения о значении определения каждого из этих показателей для оценки внешнесекреторной функции поджелудочной железы. По мнению большинства исследователей наиболее информативным в этом отношении является определение концентрации эластазы-1 в кале, так как это единственный фермент, который не подвергается деградации в пищеварительном тракте [2]. Вместе с тем в соответствии с результатами ряда других исследований нет прямой зависимости между уровнем эластазы-1 и степенью поражения поджелудочной железы [3].
Несмотря на то, что исследование сывороточных ферментов традиционно используется для диагностики обострения хронического панкреатита, определение их уровня в моче и сыворотке можно использовать в качестве альтернативных методов оценки внешнесекреторной функции железы [5]. По результатам проводимого нами исследования четко прослеживается тенденция к снижению показателей сывороточных панкреатических ферментов ниже норматива на обоих этапах исследования.
Так, снижение уровня амилазы крови отмечено у 23 % (11/49) от общего числа больных до ПХТ и у 31 % (19/49) в период индуцированной гипоплазии кроветворения (р = 0,04).
Аналогичная тенденция констатирована по отношению к уровню сывороточной липазы. Так, снижение уровня панкреатической липазы до и после ПХТ зафиксировано в 43 % (21/47) и 57 % (28/47) случаев соответственно (p = 0,03).
Подробный анализ распределения уровней панкреатических ферментов представлен на рисунке.
Распределение уровней панкреатических сывороточных ферментов в разные этапы ведения больных острыми лейкозами. Примечание. *Различия между группами статистически достоверны (р < 0,05)
Оценка инкреторной функции поджелудочной железы
Снижение показателя С-пептида ниже нормативного уровня за все исследование зафиксировано только в 1 случае (у больного ОМЛ после ПХТ), притом сопровождалось снижением уровня сывороточных ферментов на обоих этапах исследования, а уровень С-пептида до ПХТ имел максимальное значение из всей выборки (4,93 ед./л).
Результаты анализа уровня С-пептида у больных ОЛ в развернутую стадию заболевания и в период индуцированной гипоплазии кроветворения представлены в табл. 1.
Концентрация эластазы-1 в кале у обследованных больных (медиана и интерквартильный размах) до лечения составила 501,00 (от 408,00 до 548,0 мкг э/г), соответственно после лечения 428,00 (от 281,00 до 504,00 мкг э/г). Динамика уровня эластазы-1 представлена в табл. 2.
Копрологическое исследование не теряет своей актуальности, являясь доступным методом оценки нарушения кишечного пищеварения [6]. При анализе результатов копрограммы мы учитывали показатели, которые преимущественно отражают внешнесекреторную недостаточность pancreas (табл. 3).
Таблица 1
Результаты анализа уровня С-пептида у больных острыми лейкозами (в процентах)
|
Этап исследования |
Характер изменения уровня С-пептида |
||
|
Снижение уровня |
Превышение уровня |
Нормальный уровень |
|
|
До ПХТ (n = 49) |
0 |
41* |
29 |
|
После ПХТ (n = 49) |
1 |
51* |
23 |
Примечание. *р = 0,15.
Таблица 2
Динамика уровня эластазы-1 у больных острыми гемобластозами (в процентах)
|
Этап исследования |
Характер изменения уровня эластазы-1 |
||
|
Снижение уровня |
Превышение уровня |
Нормальный уровень |
|
|
До ПХТ (n = 49) |
0 |
8 |
92 |
|
После ПХТ (n = 49) |
18* |
0 |
82 |
Примечание. *р = 0,001.
Таблица 3
Копрологическая картина у больных острыми гемобластозами
|
Признак |
Частота встречаемости признака (в процентах) |
|
|
До ПХТ (n = 47) |
После ПХТ (n = 47) |
|
|
Переваренные мышечные волокна |
89,4 |
97,9 |
|
Нейтральный жир |
36,2 |
51,1 |
|
Крахмал |
59,6 |
66 |
|
Жирные кислоты |
74,5* |
91,5* |
|
Мыла |
66 |
68,1 |
Примечание. * р < 0,05.
Проявления, характеризующие экзокринную недостаточность, такие как креаторея, стеаторея, амилорея, зарегистрированы с большей частотой у второй группы (после программной ПХТ), однако различия на данном этапе исследования не являются статистически достоверными. Исключение составляет динамика содержания жирных кислот, характеризующая нарушение процессов переваривания пищевых ингредиентов. Вместе с тем результаты анализа уровня эластазы-1 свидетельствуют о более выраженных нарушениях данной функции ПЖ у второй группы больных. Однако существуют данные об отсутствии прямой взаимосвязи между степенью креато- и стеатореи и уровнем эластазы-1 в кале [10], что свидетельствует о взаимной дополняемости эластазного и копрологического тестов [2].
Выводы
1. Для оценки острой панкреатотоксичности лекарственной терапии у больных с острыми гемобластозами должно учитываться двукратное превышение уровня нормального значения панкреатических ферментов.
2. В ходе исследования установлен феномен снижения уровня сывороточных панкреатических ферментов (амилазы, липазы), достоверно более выраженный в период индуцированной гипоплазии кроветворения (после ПХТ). Полученные результаты допускают использование лабораторного метода в качестве альтернативного для оценки функционального статуса pancreas.
3. Исследование инкреторной функции с помощью анализа уровня С-пептида на данном этапе установило значительную частоту превышения показателя в оба этапа исследования (41 и 51 %, р = 0,15), в том числе в группе с ранее неустановленным диагнозом сахарного диабета.
4. Исследование динамики уровня эластазы-1 в кале у больных с острыми лейкозами выявило статистически значимое снижение показателя на втором этапе исследования, что позволяет считать данный метод предпочтительным по сравнению с анализом копрограммы. Однако данные методики следует рассматривать как взаимодополняющие, так как они отражают разные стороны процесса переваривания.
5. Полученные результаты диктуют необходимость мониторинга состояния поджелудочной железы в разные этапы ведения больных с острыми гемобластозами и проведения соответствующих профилактических и лечебно-терапевтических мер при выявлении нарушений.
Рецензенты:
Желобов В.Г., д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии, ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера» Минздрава России, г. Пермь;
Смирнова Е.Н., д.м.н., профессор, зав. кафедрой эндокринологии и клинической фармакологии, ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера» Минздрава России, г. Пермь.
Работа поступила в редакцию 18.11.2014.