Научный журнал

Фундаментальные исследования

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Голубева О.В. 1 Хлынова О.В. 1

---

1 ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера» Минздрава России

Проведено проспективное случай-контроль исследование на модели полихимиотерапии (ПХТ) острого миелобластного и острого лимфобластного лейкозов. Произведен анализ и установлены особенности изменения функционального статуса поджелудочной железы у больных острыми гемобластозами до и после программной полихимиотерапии. Острая панкреатотоксичность у больных острым лейкозом зафиксирована в 4,1 % случаев (n = 49). Функциональная недостаточность поджелудочной железы по результатам исследования сывороточных панкреатических ферментов амилазы и липазы, выявлена в 2 этапа исследования соответственно в 23:31 % (р = 0,04) и 43:57 % случаев (р = 0,03). Анализ уровня С-пептида до и после ПХТ установил повышение показателя соответственно в 41 и 51 % случаев (р = 0,15). Исследование уровня эластазы-1 в кале выявило статистически значимое снижение уровня показателя с 0 до 18 % случаев (р = 0,001) у больных после цитостатической терапии. Разница изменений в основных показателях копрограммы установлена как статистически незначимая. Полученные результаты диктуют необходимость обязательного мониторинга за состоянием поджелудочной железы как до начала цитостатической терапии, так и в динамике после ее завершения. Обоснованной является разработка методик коррекции возникающих изменений.

Статья в формате PDF

405 KB

острый лейкоз

полихимиотерапия

дисфункция поджелудочной железы

1. Гриднев А.Е, Богун Л.В. Лекарственный панкреатит // Лiки Украины, pro GASTRO. – 2011. – № 7. – С. 56–60.

2. Губергриц Н.Б., Голубева О.А. Лабораторная диагностика заболеваний поджелудочной железы // Мистецтво лiкувания. – 2006. – № 6. – С. 84–94.

3. Губергриц Н.Б., Лукашевич Г.М. Холестаз и панкреатическая недостаточность: как повлиять на причину и следствие // Consilium medicum. – 2009. – № 8. – С. 21–27.

4. Казюлин А.Н., Бяхов М.Ю., Королева И.А., Коз- лов С.В., Кучерявый Ю.А. Ранняя и поздняя панкреатоксичность при неоадъювантной и адъювантной химиотерапии Her-негативного рака молочной железы: ретроспективное мультицентровое исследование // Клинич. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2008. – № 1. – С. 11–16.

5. Кучерявый Ю.А. Пациент с хроническим панкреатитом: ошибки ведения, возможные причины и пути решения // Consilium medicum. – 2011. – № 1. – С. 65–68.

6. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Малова Н.Е. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы: проблемы и решения: руков. для врачей. – 3-е изд. – М.: 2004. – 234 с.

7. Маев И.В., Самсонов А.А., Кочетов С.А., Павлеева Е.Е. Дифференцированная ферментная терапия синдрома диспепсии // Фарматека. – 2013. – № 2. – С. 28–35.

8. Сереброва С.Ю. Хронический панкреатит: современный подход к диагностике и лечению // Рус. Мед. Журн. – 2008. – Т. 10, № 1. – С. 30.

9. Badalov N., Baradarian R., Iswara L.J., Sleinberg W., Tenner S. Drug-indused acute pancreatitis: an avidense-based review // Сlin. Gastroenterol. Hepatol. – 2007. – № 5. – Р. 648–661.

10. Lieb J., Fosmark C. Review article: pain and chronic pancreatitis // Aliment. Pharm. Ther. – 2009. – Vol.2. № 9. – Р. 706–719.

Химиотерапия (ХТ) в современной онкогематологии является ключевым компонентом лечения. Длительность терапии, большой риск различных осложнений и, как следствие, необходимость изменения схемы или прекращения лечения сохраняют актуальность проблемы оптимизации сопроводительной терапии у больных острыми гемобластозами.

Известно, что наиболее чувствительными к действию цитостатических препаратов являются молодые, быстро делящиеся ткани. К их числу относят эпителий желудочно-кишечного тракта и экзокринных желез, в том числе поджелудочной железы (ПЖ) [4].

Несмотря на это, проблеме цитостатического поражения ПЖ в литературе посвящены отдельные случаи, носящие преимущественно описательный характер [1, 9]. Нет единого мнения по вопросу ведущего механизма острой панкреатотоксичности в результате проведения ХТ. Более того, практически отсутствует информация о функциональных расстройствах pancreas у данной категории больных. Единственное крупное исследование, посвященное проблеме острой и отсроченной токсичности на фоне цитостатической терапии определило частоту острой панкреатотоксичности в 9,1 %, а развитие хронического панкреатита (ХП) в 20,6 % случаев [4]. Вместе с тем, вне зависимости от ведущего механизма, та или иная степень ферментной недостаточности требует адекватной коррекции, в том числе с помощью ферментной терапии [7].

Более того, существует необходимость дифференциальной диагностики диарейного синдрома на фоне ПХТ как проявления нейтропенического энтероколита, антибиотико-ассоциированной диареи или синдрома кишечной диспепсии в рамках синдрома мальабсорбции. Необходимо также учитывать тесную патогенетическую взаимосвязь между синдромом мальабсорбции и дисбиозом кишечника как предиктора различных инфекционных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта.

Цель исследования – изучить частоту острой панкреатотоксичности и функциональное состояние ПЖ у больных острыми гемобластозами до и на фоне проведения стандартной ПХТ.

Материал и методы исследования

Всего обследовано 40 пациентов с ОМЛ (средний возраст 46,2 ± 2,2 года) и 9 пациентов с ОЛЛ (средний возраст 43 ± 4,9 года), возрастной диапазон обследуемых – 18–60 лет. Наряду с традиционной оценкой объективного статуса ПЖ проведен анализ анамнеза (перенесенные острые заболевания и хирургические вмешательства на органах брюшной полости, наличие ХП, сахарного диабета). Все больные получали лечение по стандартным протоколам программного лечения ОЛ (протокол 01.10 при ОМЛ, протокол OLL-2009 при ОЛЛ).

Острая панкреатотоксичность оценивалась по следующим критериям:

– типичный для поражения ПЖ болевой абдоминальный синдром;

– повышение активности амилазы и/ или липазы в сыворотке крови более двух норм (кинетический метод, биохимический автоматический анализатор «Cobas Integra 400 Plus», реактивы фирмы «Roche», Швейцария).

Нарушения в функциональном статусе pancreas оценивались по следующим критериям:

– клинические признаки экзокринной недостаточности (метеоризм, диарейный синдром);

– изменение концентрации сывороточных панкреатических ферментов (амилазы, липазы);

– изменения показателей полостного пищеварения по данным копроцитограммы и фекальной эластазы-1 в качестве оценки внешнесекреторной функции (твердофазный иммуноферментный анализ, тест-система фирмы «Bioserv Diagnostics», Германия);

– изменение уровня С-пептида в качестве оценки инкреторной функции (хемилюминесцентный иммуноанализ, анализатор ELECSYS 2010, фирма «Roche»).

Для статистической оценки анализа данных использовали программы БИОСТАТ 4.03 и Statistica 6.1 for Windows (StatSoft, USA).

Результаты исследования и их обсуждение

Проведенное исследование показало, что из 49 больных с острыми гемобластозами у 29 % (14/49) в качестве сопутствующей патологии был ХП. Клиническая форма ХП была преимущественно в виде болевого рецидивирующего варианта (8 человек), 6 пациентов имели безболевую форму заболевания с минимальными экзокринными нарушениями. При этом величина частоты выявленной патологии pancreas не зависела от типа или фенотипического варианта ОЛ. Диагноз сахарный диабет 2 типа на момент обследования при поступлении имели 16 % (8/49) больных.

Оценка острой панкреатотоксичности

Абдоминальный болевой синдром у больных ОЛ в момент постановки диагноза (до начала ПХТ) отмечался у 6 % больных (3/49), после проведенной ПХТ (в период индуцированной гипоплазии кроветворения) у 41 % больных (20/49). Из них у 6 человек (30 %) боли носили легкий характер, у 10 (50 %) умеренный, у 4 (20 %) имел место выраженный болевой синдром. Диарейный синдром констатирован со следующей частотой: до ПХТ в 8 % случаев (4/49), после ПХТ в 33 % случаев (16/49). Причем у 4 из них (25 %) диарейный синдром носил выраженный характер (до 5 раз в сутки и более).

Повышение активности панкреатических ферментов – амилазы и/ или липазы более чем в 2 раза у больных ОЛ в стадии развернутых клинико-гематологических проявлений до ПХТ не отмечено. В одном случае ОЛЛ зафиксировано некратное превышение уровня верхней границы нормы (2 %). После проведенной ПХТ значимая гиперферментемия имела место в 2 случаях из 49 (4,1 %) у больного ОЛЛ и ОМЛ (ни у одного из них диагноз ХП ранее не был установлен). Только у больного ОМЛ повышение сывороточной амилазы составило более двух норм и сопровождалось превышением нормативного уровня липазы.

В отношении показателей уровня липазы имеет место схожая тенденция. Так, превышение уровня фермента как до ПХТ, так и после зафиксировано в 2 случаях (4,1 %). Однако стоит отметить, что превышение уровня до ПХТ было некратным в обоих случаях, в то время как после ПХТ превышение нормативного уровня было 2- и 3-кратным соответственно.

Оценка функционального статуса pancreas

Поджелудочная железа вырабатывает ряд ферментов, участвующих в пищеварении. В их числе липаза, амилаза, эластаза-1 и др. [8]. До настоящего времени нет единого мнения о значении определения каждого из этих показателей для оценки внешнесекреторной функции поджелудочной железы. По мнению большинства исследователей наиболее информативным в этом отношении является определение концентрации эластазы-1 в кале, так как это единственный фермент, который не подвергается деградации в пищеварительном тракте [2]. Вместе с тем в соответствии с результатами ряда других исследований нет прямой зависимости между уровнем эластазы-1 и степенью поражения поджелудочной железы [3].

Несмотря на то, что исследование сывороточных ферментов традиционно используется для диагностики обострения хронического панкреатита, определение их уровня в моче и сыворотке можно использовать в качестве альтернативных методов оценки внешнесекреторной функции железы [5]. По результатам проводимого нами исследования четко прослеживается тенденция к снижению показателей сывороточных панкреатических ферментов ниже норматива на обоих этапах исследования.

Так, снижение уровня амилазы крови отмечено у 23 % (11/49) от общего числа больных до ПХТ и у 31 % (19/49) в период индуцированной гипоплазии кроветворения (р = 0,04).

Аналогичная тенденция констатирована по отношению к уровню сывороточной липазы. Так, снижение уровня панкреатической липазы до и после ПХТ зафиксировано в 43 % (21/47) и 57 % (28/47) случаев соответственно (p = 0,03).

Подробный анализ распределения уровней панкреатических ферментов представлен на рисунке.

Распределение уровней панкреатических сывороточных ферментов в разные этапы ведения больных острыми лейкозами. Примечание. *Различия между группами статистически достоверны (р < 0,05)

Оценка инкреторной функции поджелудочной железы

Снижение показателя С-пептида ниже нормативного уровня за все исследование зафиксировано только в 1 случае (у больного ОМЛ после ПХТ), притом сопровождалось снижением уровня сывороточных ферментов на обоих этапах исследования, а уровень С-пептида до ПХТ имел максимальное значение из всей выборки (4,93 ед./л).

Результаты анализа уровня С-пептида у больных ОЛ в развернутую стадию заболевания и в период индуцированной гипоплазии кроветворения представлены в табл. 1.

Концентрация эластазы-1 в кале у обследованных больных (медиана и интерквартильный размах) до лечения составила 501,00 (от 408,00 до 548,0 мкг э/г), соответственно после лечения 428,00 (от 281,00 до 504,00 мкг э/г). Динамика уровня эластазы-1 представлена в табл. 2.

Копрологическое исследование не теряет своей актуальности, являясь доступным методом оценки нарушения кишечного пищеварения [6]. При анализе результатов копрограммы мы учитывали показатели, которые преимущественно отражают внешнесекреторную недостаточность pancreas (табл. 3).

Таблица 1

Результаты анализа уровня С-пептида у больных острыми лейкозами (в процентах)

Примечание. *р = 0,15.

Таблица 2

Динамика уровня эластазы-1 у больных острыми гемобластозами (в процентах)

Примечание. *р = 0,001.

Таблица 3

Копрологическая картина у больных острыми гемобластозами

Примечание. * р < 0,05.

Проявления, характеризующие экзокринную недостаточность, такие как креаторея, стеаторея, амилорея, зарегистрированы с большей частотой у второй группы (после программной ПХТ), однако различия на данном этапе исследования не являются статистически достоверными. Исключение составляет динамика содержания жирных кислот, характеризующая нарушение процессов переваривания пищевых ингредиентов. Вместе с тем результаты анализа уровня эластазы-1 свидетельствуют о более выраженных нарушениях данной функции ПЖ у второй группы больных. Однако существуют данные об отсутствии прямой взаимосвязи между степенью креато- и стеатореи и уровнем эластазы-1 в кале [10], что свидетельствует о взаимной дополняемости эластазного и копрологического тестов [2].

Выводы

1. Для оценки острой панкреатотоксичности лекарственной терапии у больных с острыми гемобластозами должно учитываться двукратное превышение уровня нормального значения панкреатических ферментов.

2. В ходе исследования установлен феномен снижения уровня сывороточных панкреатических ферментов (амилазы, липазы), достоверно более выраженный в период индуцированной гипоплазии кроветворения (после ПХТ). Полученные результаты допускают использование лабораторного метода в качестве альтернативного для оценки функционального статуса pancreas.

3. Исследование инкреторной функции с помощью анализа уровня С-пептида на данном этапе установило значительную частоту превышения показателя в оба этапа исследования (41 и 51 %, р = 0,15), в том числе в группе с ранее неустановленным диагнозом сахарного диабета.

4. Исследование динамики уровня эластазы-1 в кале у больных с острыми лейкозами выявило статистически значимое снижение показателя на втором этапе исследования, что позволяет считать данный метод предпочтительным по сравнению с анализом копрограммы. Однако данные методики следует рассматривать как взаимодополняющие, так как они отражают разные стороны процесса переваривания.

5. Полученные результаты диктуют необходимость мониторинга состояния поджелудочной железы в разные этапы ведения больных с острыми гемобластозами и проведения соответствующих профилактических и лечебно-терапевтических мер при выявлении нарушений.

Рецензенты:

Желобов В.Г., д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии, ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера» Минздрава России, г. Пермь;

Смирнова Е.Н., д.м.н., профессор, зав. кафедрой эндокринологии и клинической фармакологии, ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера» Минздрава России, г. Пермь.

Работа поступила в редакцию 18.11.2014.

Библиографическая ссылка