В последнее время все большую актуальность приобретает проблема лечения заболеваний предстательной железы. Доброкачественная гиперплазия простаты (ДГП) и хронический простатит (ХП) являются одними из наиболее распространенных урологических заболеваний у мужчин [9, 11, 12]. Современные схемы лечения сочетают простатопротекторы различных фармакотерапевтических групп, среди которых ведущее место занимают фитопрепараты. Они проявляют выраженную терапевтическую активность, имеют меньший спектр побочных реакций по сравнению с синтетическими лекарственными средствами. Механизм действия препаратов, содержащих растительное сырье, связан со способностью ингибировать активность фермента 5α-редуктазы, уменьшать процессы пролиферации и положительно влиять на функцию мочевыделения [1, 3, 5, 6, 8].
Среди простатопротекторов, которые представлены на фармацевтическом рынке Украины, отсутствуют фитопрепараты производства Украины в виде суппозиториев – наиболее оптимальной лекарственной формы для лечения заболеваний предстательной железы [2, 4].
К преимуществам суппозиториев относятся: поступление лекарственных веществ непосредственно в системный кровоток, высокая скорость всасывания лекарств, устранение неприятных органолептических свойств, снижение аллергизирующего действия препарата, возможность уменьшения дозы лекарственного вещества по сравнению с приемом per os.
В Национальном фармацевтическом университете на кафедре заводской технологии лекарств (под руководством профессора Рубан Е.А.) разработана новая фитокомпозиция в виде суппозиториев для лечения заболеваний предстательной железы, которая содержит растительные экстракты плодов пальмы сабаль, корня крапивы и семян тыквы.
Экстракт плодов пальмы сабаль – неконкурентный ингибитор 5-альфа-редуктазы растительного происхождения. Он проявляет антиэкссудативное, противовоспалительное, антиандрогенное действие, устраняет дизурические расстройства. Экстракт корня крапивы ингибирует фермент ароматазу, которая катализирует метаболизм тестостерона при его превращении в 17-эстрадиол, что стимулирует пролиферацию предстательной железы. Также экстракт уменьшает активность мембранной Na/K – ATФазы, в результате чего замедляется обмен веществ в клетках предстательной железы и вместе с этим ее рост. Сухой экстракт семян тыквы проявляет цитопротекторный, антиоксидантный эффекты, подавляет пролиферацию клеток предстательной железы, снижает болевой синдром, возобновляет функциональную активность предстательной железы, предотвращает снижение половой функции и фертильности у мужчин [10]. Суппозиторная основа (твердый жир) обеспечивает эффективное высвобождение действующих веществ, повышает их биодоступность.
Целью наших исследований стало обоснование технологии изготовления новых суппозиториев с растительным сырьем для лечения заболеваний предстательной железы. Для этого был проведен термогравиметрический анализ действующих компонентов и суппозиториев, а также реологические исследования вязкости суппозиторной массы и основы с целью определения оптимального температурного режима ведения технологического процесса без опасности разрушения структуры субстанций и изменения фармакологического эффекта препарата.
Материалы и методы исследования
Термогравиметрические исследования проводились на дериватографе Q – 1000 системы Ф. Паулик, И. Паулик, Л. Ефдей с платино-платинородиевой термопарой при нагревании образцов в керамических тиглях от 18 до 500 °С на воздухе. Скорость нагревания составляла 5 °С за минуту. Эталоном служил прожаренный оксид алюминия. Вес образцов составлял 50 мг. Фиксировали кривые Т (изменения температуры), ТГ (изменения веса), ДТА (дифференцированная кривая изменения тепловых эффектов), ДТГ (дифференцированная кривая изменения веса) [7, 13].
Реологические исследования проводили на ротационном вискозиметре Myr V2 – R (Viscotech, Испания). Вязкость измеряли с помощью шпинделей R 3 и R 4 при скорости вращения 200 об/мин., единицы измерения мПа·с.
Результаты исследования и их обсуждение
На рис. 1 представлена дериватограмма сухого экстракта семян тыквы. Как видно из рисунка, процесс разложения экстракта начинается при температуре 62 °С. В интервале температур 62–175 °С образец теряет 7 % массы (кривая ТГ). Затем процесс разложения ускоряется и при температуре 175–230 °С потеря массы составляет 4 %. На кривой ДТА (температура 175–230 °С) наблюдается экзотермический процесс, который свидетельствует о выгорании образца.
На рис. 2 приведена дериватограмма сухого экстракта корня крапивы. Как видно из рисунка, до температуры 49 °С потери массы не наблюдается. В интервале температур 165–195 °С разложение образца ускоряется и приобретает максимальную скорость при температуре 195 °С (кривая ДТГ), наблюдается слабо выраженная экзотермическая реакция.
Анализируя дериватограмму сухого экстракта плодов пальмы сабаль (рис. 3), можно сделать вывод, что потеря массы начинается при температуре 105 °С. В интервале температур 105–175 °С образец теряет 2 % от навески (кривая ТГ), в интервале температур 175–205 °С – 3 % (ярко выражена экзотермическая реакция). На рис. 4 приведена дериватограмма суппозиториев с растительными экстрактами. Как видно из рисунка, до температуры 107 °С потери массы не наблюдается (кривая ТГ). В интервале температур 107–218 °С потеря массы составляет 2,5 %. При температуре 218 °С прослеживается интенсивная экзотермическая реакция. Термические эффекты действующих веществ и разработанных суппозиториев имеют подобный характер, что является непрямым свидетельством отсутствия химического взаимодействия между компонентами в составе препарата.
Проведенные исследования были учтены при разработке технологии изготовления суппозиториев и дают возможность утверждать, что сухие экстракты корня крапивы и семян тыквы являются термолабильными веществами и температура их введения в состав основы не должна превышать 49 и 62 °С соответственно. Сухой экстракт плодов пальмы сабаль является более термостабильным веществом.
Терапевтическая эффективность, качество и стабильность препарата находятся в прямой зависимости от технологии его изготовления. Поэтому при создании новых лекарственных препаратов разработке технологии уделяют особенное внимание. К основным стадиям получения суппозиториев, согласно требованиям GMP, принадлежат: приготовление суппозиторной основы, введения в ее состав действующих веществ, гомогенизация, розлив суппозиторной массы в формы, маркировка, упаковка и отгрузка.
С целью определения оптимального температурного режима ведения
технологического процесса производства были исследованы реологические свойства суппозиториев с растительными экстрактами. На рис. 5 приведена зависимость структурной вязкости суппозиторной основы от температуры.
![pic_58.tif](http://rae.ru/fs/i/2014/3-1/pic_58_opt.jpeg)
Рис. 1. Дериватограмма сухого экстракта семян тыквы
![pic_59.tif](http://rae.ru/fs/i/2014/3-1/pic_59_opt.jpeg)
Рис. 2. Дериватограмма сухого экстракта корня крапивы
![pic_60.tif](http://rae.ru/fs/i/2014/3-1/pic_60_opt.jpeg)
Рис. 3. Дериватограмма сухого экстракта плодов пальмы сабаль
![pic_61.tif](http://rae.ru/fs/i/2014/3-1/pic_61_opt.jpeg)
Рис. 4. Дериватограмма суппозиториев с растительными экстрактами
Рис. 5. Зависимость структурной вязкости суппозиторной основы от температуры
Как видно из рисунка, температура плавления твердого жира составляет 34 °С (значение вязкости 90 МПа∙с). При повышении температуры до 37 °С показатели вязкости уменьшаются до значения 64 МПа·с и остаются практически неизменными при дальнейшем нагревании.
Полученные результаты изучения зависимости структурной вязкости суппозиторной массы от температуры (рис. 6) показали, что температура плавления разработанных суппозиториев составляет 32 °С. При нагревании суппозиторной массы от 32 до 35 °С значение структурной вязкости находится в пределах от 1630 до 400 МПа∙с. При дальнейшем нагревании значения вязкости практически не изменяются (325 МПа∙с). Как видно из рисунка, введение действующих веществ значительно влияет на структурную вязкость. Снижение показателей вязкости суппозиторной массы по сравнению с основой обусловлено наличием в ее составе растительных экстрактов.
Рис. 6. Зависимость структурной вязкости суппозиторной массы от температуры
Полученные результаты позволяют нам выбрать оптимальный температурный режим изготовления суппозиториев – 35 °С; с технологической точки зрения необоснованное повышение температуры является нецелесообразным и может увеличить затраты на производство препарата.
Выводы
1. Проведен термогравиметрический анализ действующих компонентов новых суппозиториев для лечения заболеваний предстательной железы, по результатам которого установлено, что термические эффекты действующих веществ и разработанных суппозиториев имеют подобный характер, который является непрямым свидетельством отсутствия химического взаимодействия между компонентами в составе препарата.
2. Проведены исследования реологических характеристик суппозиторной массы и основы разработанных суппозиториев.
3. Определение зависимости структурно-механических показателей основы и суппозиторной массы от температуры позволило избрать оптимальный температурный режим ведения технологического процесса получения суппозиториев.
Рецензенты:Ярных Т.Г., д.фарм.н., зав. кафедрой технологии лекарств Национального фармацевтического университета, г. Харьков;
Тихонов А.И., д.фарм.н., профессор кафедры косметологии и аромологии Национального фармацевтического университета, академик УАН, г. Харьков.
Работа поступила в редакцию 31.01.2014.