Scientific journal

Fundamental research

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

Развитие хронической сердечной недостаточности (ХСН) связано с метаболическими нарушениями во всех органах и тканях организма, в том числе и в центральной нервной системе [13]. В настоящее время не вызывает сомнения, что ХСН вносит непосредственный вклад в развитие когнитивных нарушений [2, 6, 13]. В ранее проводимых нами исследованиях у пациентов с ХСН ишемического генеза и без какой-либо патологии, способной самостоятельно участвовать в формировании когнитивного дефицита, были установлены связи между наличием умеренных когнитивных расстройств, тяжестью хронической сердечной недостаточности и морфологическим состоянием головного мозга, определяемом посредством ядерно-магнитно-резонансной томографии (ЯМРТ) [1, 2, ].

Проблема когнитивного дефицита без преувеличения в той или иной степени, прямо или косвенно, затрагивает практически каждого человека на планете, с ней связаны и огромные социально-экономические потери, которые несет общество [3, 6, 7,10, 12]. Однако в настоящее время не существует рекомендаций по лечению додементных, умеренных когнитивных нарушений [12]. Проводятся многочисленные исследования возможностей такого лечения, сбор доказательной базы [3, 7, 8, 11, 12]. Необходимо отметить, что широко применяемые для лечения деменции ингибиторы ацетилхолинэстеразы не показали значимого эффекта в терапии умеренных когнитивных расстройств (УКР) [12].

В свете последних исследований перспективным представляется применение дофаминергических препаратов [3, 8, 11].

Пирибедил – селективный агонист допаминовых рецепторов D2/D3 с альфа2-норадренергической активностью. В настоящее время широко применяется для лечения болезни Паркинсона. Его эффективность в терапии этого заболевания доказана рядом международных клинических рандомизированных исследований [5, 14]. Пирибедил также обладает способностью улучшать периферическую и церебральную гемоциркуляцию, что немаловажно при гипоперфузии головного мозга, обусловленной ХСН [6]. Сравнительно немного исследований посвящено изучению эффективности пирибедила в терапии УКР, а именно: исследование, проводившееся в 2001 году Nagaraja D. и Jayashree S. (рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, включающее 60 пациентов старше 60 лет); российское эпидемиологическое исследование «Прометей» (проводившееся в 2005–2007 гг и включающее более 2000 человек); «Панорама» (простое открытое исследование эффективности пронорана в лечении УКР в общемедицинской практике, в которое были включены 15 человек в возрасте от 50 до 80 лет) и «ФУЭТЕ» (российское мультицентровое исследование терапии УКР, проводившееся в 2011–2012 годах среди пациентов в возрасте от 40 до 85 лет, страдающих артериальной гипертонией и церебральным атеросклерозом) [3, 8, 9, 14]. Следует отметить, что в данные исследования включались пациенты с когнитивной дисфункцией различной этиологии. В исследованиях «Прометей» и «Панорама», а также в исследовании, проводившемся Nagaraja D. и Jayashree S., в качестве тестов, оценивающих наличие и степень УКР, использовались шкала mini mental score examination (MMSE) и тест рисования часов, считающиеся в настоящее время недостаточно чувствительными для выявления додементных расстройств [3, 8, 14]. В исследовании «ФУЭТЕ» применялись МоСА-тест и опросник самооценки памяти Мак-Нейра, позволяющие многосторонне оценивать когнитивные функции пациентов, однако занимающие около 1–1,5 часов от всего процесса обследования пациентов [11].

Учитывая вышеизложенное, представляется актуальным изучение эффективности пирибедила в лечении когнитивных расстройств, обусловленных преимущественно ХСН, у пациентов с ИБС.

Цель исследования ‒ изучить эффективность пирибедила в лечении когнитивных расстройств, обусловленных преимущественно ХСН, у пациентов с ИБС.

Материалы и методы исследования

Проводилось двойное открытое рандомизированное исследование эффективности пирибедила в терапии умеренных когнитивных расстройств у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза. Исследование, в соответствии с рекомендациями GCP и по специально разработанному протоколу, выполнялось в Саратовском государственном медицинском университете имени В.И. Разумовского, на кафедре факультетской терапии лечебного факультета.

Основным критерием включения в исследование являлось наличие умеренных когнитивных расстройств (УКР) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью I-IV ФК ишемического генеза. Наличие УКР определялось снижением показателей субтеста Векслера 5 ниже 12 и субтеста Векслера 7 ниже 50 баллов, при этом результаты MMSE должны были составлять не менее 24 баллов [1, 2, 7, 10]. В исследование не включались больные, у которых отмечались острые формы ишемической болезни сердца (ИБС) в течение последних 90 дней, неотложная госпитализация по каким-либо причинам в течение 60 дней до скрининга, выраженная экстракардиальная патология, сахарный диабет, острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, гемодинамически значимые атеросклеротические бляшки артерий головы и шеи по данным дуплексного ультразвукового исследования, признаки деменции по шкале MMSE, а также пациенты в возрасте старше 65 лет [1, 2]. Кроме того, критерием исключения являлся прием в течение 90 дней до включения пациента в исследование нейрометаболических, нейротрофических, вазоактивных препаратов, а также препаратов, обладающих способностью влиять на нейротрансмиттерные системы или каких-либо иных веществ, способных прямо или косвенно повлиять на когнитивные функции пациентов.

На визите скрининга проводились процедуры подписания информированного согласия и оценки соответствия пациента критериям включения и исключения. Данные анамнеза и клинического осмотра заносились в формализованную историю болезни. Кроме общеклинического обследования, проводились электрокардиография, стандартная эхокардиография, выполнявшаяся в соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации кардиологии и эхокардиографии [9], ультразвуковое исследование сосудов головы и шеи, проводимое по методике, рекомендованной Российской медицинской академией последипломного образования [9]. Для исключения деменции использовалась шкала MMSE. Когнитивные функции оценивались посредством вербального и невербального субтестов Векслера (5 и 7 варианты), корректурной пробы Бурдона. В предыдущих работах нами была показана эффективность использования данных тестов для своевременной диагностики УКР у больных ХСН ишемического генеза [1, 2]. С помощью данных методик проводится оценка оперативной памяти и внимания, степени усвоения зрительно-двигательных навыков, в частности, зрительно-моторной скорости, показателей переключаемости и истощаемости внимания. Проведение всех трех тестов занимает около 10–12 минут.

Пациенты, соответствующие критериям включения и не имеющие критериев исключения, случайным образом распределялись в активную группу или в группу сравнения. Пациентам активной группы назначался пирибедил в дозе 50 мг ежедневно. Продолжительность приема составляла 12 недель. Пациенты из группы сравнения не принимали пирибедил или какие-либо другие препараты, способные оказывать целенаправленное воздействие на когнитивные функции. В результате в основную группу исследуемых включено 20 пациентов в возрасте от 49 до 65 лет (средний возраст составил 57,94 лет), из них мужчин – 12, женщин – 8. Группу сравнения составили 20 пациентов в возрасте от 50 до 64 лет (средний возраст 57,89 лет), мужчин – 13, женщин – 7.

Через 12 недель после рандомизации проводился заключительный визит, на котором вновь оценивались когнитивные функции посредством выполнения когнитивных тестов Векслера 5, Векслера 7 и корректурной пробы Бурдона.

В течение всего периода исследования производилась фиксация всех нежелательных явлений и оценка их возможной связи с приемом исследуемого препарата.

Для контроля безопасности лечения также использовались ЭКГ, общий и рутинный биохимический анализ крови.

Использовался многофакторный дисперсионный статистический анализ «MANOVA» и программа STATISTICA-7.0 [4].

Результаты исследования и их обсуждение

Исследуемые группы пациентов были однородны и сопоставимы между собой. Основные клинические характеристики обследованных представлены в табл. 1.

Таблица 1

Средние значения основных клинических показателей у пациентов основной группы и группы сравнения (М ± SD)

Как и представлено в таблице, на скрининге не было выявлено достоверных отличий между клиническими, демографическими показателями и результатами когнитивных тестов среди пациентов различных групп.

Полученные характеристики корректурной пробы Бурдона соответствовали оценке выполнения пробы – «хорошо». Что касается результатов субтестов Векслера, их медианы результатов были чуть ниже общего среднего уровня (например, средний результат субтеста Векслера 5 составил 9–10, при считающемся нормальным среднем уровне от 12 до 14) [2, 10].

В процессе лечения пирибедилом отмечались следующие нежелательные явления, предположительно, связанные с приемом исследуемого препарата: умеренно выраженная сонливость днем – у 4 пациентов и некоторая тошнота в начале приема препарата – у 3 пациентов, 1 из которых отказался от дальнейшего участия и досрочно выбыл из исследования. Описанные симптомы наблюдались в течение первых 2–3 недель терапии пирибедилом и не беспокоили в дальнейшем.

Результаты тестов, оценивающих когнитивные функции пациентов в начале и в конце исследования, приведены в табл. 2.

Как представлено в таблице, при сравнительном анализе результатов когнитивных тестов, выполнявшихся на визите скрининга и заключительном визите, был выявлен ряд достоверных отличий.

Среди пациентов, получающих пирибедил, отмечено достоверное (р < 0,05) улучшение выполнения субтеста Векслера 7, оценивающего зрительно-моторную координацию, скорость образования навыка. Он чувствителен к психомоторной недостаточности, характеризует зрительную память, обучаемость, двигательную активность.

Таблица 2

Показатели когнитивных тестов на визите скрининга и заключительном визите пациентов основной группы и группы контроля

Примечание. * – отличия достоверны.

Результаты субтеста Векслера 5, характеризующего оперативную память и внимание, также достоверно улучшились среди пациентов основной группы (р < 0,05).

Среди пациентов группы контроля улучшения в выполнении субтестов Векслера 5 и 7 не наблюдалось.

Что касается корректурной пробы Бурдона, оценивающей преимущественно показатели внимания, достоверных отличий в точности и скорости ее выполнения выявлено не было. Также не было получено данных об улучшении средней концентрации внимания за 7 минут выполнения данной пробы ни среди пациентов группы контроля, ни среди пациентов, получающих пирибедил.

Заключение

С увеличением клинической тяжести и ухудшением инструментально-лабораторных характеристик ХСН отмечается ухудшение показателей когнитивных функций головного мозга в виде снижения скорости психомоторных процессов, снижения исполнительных функций, слухоречевой памяти, концентрации внимания [2, 3, 4]. Пирибедил достоверно улучшает данные когнитивные функции пациентов с ХСН ишемического генеза и может применяться в терапии УКР среди подобных больных.

Рецензенты:

Лямина Н.П., д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе, ФГБУ «Саратовский научно-исследовательский институт кардиологии» Минздрава России, г. Саратов;

Олейников В.Э., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней медицинского факультета Пензенского государственного университета, г. Пенза.

Работа поступила в редакцию 18.09.2013.