Развитие хронической сердечной недостаточности (ХСН) связано с метаболическими нарушениями во всех органах и тканях организма, в том числе и в центральной нервной системе [13]. В настоящее время не вызывает сомнения, что ХСН вносит непосредственный вклад в развитие когнитивных нарушений [2, 6, 13]. В ранее проводимых нами исследованиях у пациентов с ХСН ишемического генеза и без какой-либо патологии, способной самостоятельно участвовать в формировании когнитивного дефицита, были установлены связи между наличием умеренных когнитивных расстройств, тяжестью хронической сердечной недостаточности и морфологическим состоянием головного мозга, определяемом посредством ядерно-магнитно-резонансной томографии (ЯМРТ) [1, 2, ].
Проблема когнитивного дефицита без преувеличения в той или иной степени, прямо или косвенно, затрагивает практически каждого человека на планете, с ней связаны и огромные социально-экономические потери, которые несет общество [3, 6, 7,10, 12]. Однако в настоящее время не существует рекомендаций по лечению додементных, умеренных когнитивных нарушений [12]. Проводятся многочисленные исследования возможностей такого лечения, сбор доказательной базы [3, 7, 8, 11, 12]. Необходимо отметить, что широко применяемые для лечения деменции ингибиторы ацетилхолинэстеразы не показали значимого эффекта в терапии умеренных когнитивных расстройств (УКР) [12].
В свете последних исследований перспективным представляется применение дофаминергических препаратов [3, 8, 11].
Пирибедил – селективный агонист допаминовых рецепторов D2/D3 с альфа2-норадренергической активностью. В настоящее время широко применяется для лечения болезни Паркинсона. Его эффективность в терапии этого заболевания доказана рядом международных клинических рандомизированных исследований [5, 14]. Пирибедил также обладает способностью улучшать периферическую и церебральную гемоциркуляцию, что немаловажно при гипоперфузии головного мозга, обусловленной ХСН [6]. Сравнительно немного исследований посвящено изучению эффективности пирибедила в терапии УКР, а именно: исследование, проводившееся в 2001 году Nagaraja D. и Jayashree S. (рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, включающее 60 пациентов старше 60 лет); российское эпидемиологическое исследование «Прометей» (проводившееся в 2005–2007 гг и включающее более 2000 человек); «Панорама» (простое открытое исследование эффективности пронорана в лечении УКР в общемедицинской практике, в которое были включены 15 человек в возрасте от 50 до 80 лет) и «ФУЭТЕ» (российское мультицентровое исследование терапии УКР, проводившееся в 2011–2012 годах среди пациентов в возрасте от 40 до 85 лет, страдающих артериальной гипертонией и церебральным атеросклерозом) [3, 8, 9, 14]. Следует отметить, что в данные исследования включались пациенты с когнитивной дисфункцией различной этиологии. В исследованиях «Прометей» и «Панорама», а также в исследовании, проводившемся Nagaraja D. и Jayashree S., в качестве тестов, оценивающих наличие и степень УКР, использовались шкала mini mental score examination (MMSE) и тест рисования часов, считающиеся в настоящее время недостаточно чувствительными для выявления додементных расстройств [3, 8, 14]. В исследовании «ФУЭТЕ» применялись МоСА-тест и опросник самооценки памяти Мак-Нейра, позволяющие многосторонне оценивать когнитивные функции пациентов, однако занимающие около 1–1,5 часов от всего процесса обследования пациентов [11].
Учитывая вышеизложенное, представляется актуальным изучение эффективности пирибедила в лечении когнитивных расстройств, обусловленных преимущественно ХСН, у пациентов с ИБС.
Цель исследования ‒ изучить эффективность пирибедила в лечении когнитивных расстройств, обусловленных преимущественно ХСН, у пациентов с ИБС.
Материалы и методы исследования
Проводилось двойное открытое рандомизированное исследование эффективности пирибедила в терапии умеренных когнитивных расстройств у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза. Исследование, в соответствии с рекомендациями GCP и по специально разработанному протоколу, выполнялось в Саратовском государственном медицинском университете имени В.И. Разумовского, на кафедре факультетской терапии лечебного факультета.
Основным критерием включения в исследование являлось наличие умеренных когнитивных расстройств (УКР) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью I-IV ФК ишемического генеза. Наличие УКР определялось снижением показателей субтеста Векслера 5 ниже 12 и субтеста Векслера 7 ниже 50 баллов, при этом результаты MMSE должны были составлять не менее 24 баллов [1, 2, 7, 10]. В исследование не включались больные, у которых отмечались острые формы ишемической болезни сердца (ИБС) в течение последних 90 дней, неотложная госпитализация по каким-либо причинам в течение 60 дней до скрининга, выраженная экстракардиальная патология, сахарный диабет, острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, гемодинамически значимые атеросклеротические бляшки артерий головы и шеи по данным дуплексного ультразвукового исследования, признаки деменции по шкале MMSE, а также пациенты в возрасте старше 65 лет [1, 2]. Кроме того, критерием исключения являлся прием в течение 90 дней до включения пациента в исследование нейрометаболических, нейротрофических, вазоактивных препаратов, а также препаратов, обладающих способностью влиять на нейротрансмиттерные системы или каких-либо иных веществ, способных прямо или косвенно повлиять на когнитивные функции пациентов.
На визите скрининга проводились процедуры подписания информированного согласия и оценки соответствия пациента критериям включения и исключения. Данные анамнеза и клинического осмотра заносились в формализованную историю болезни. Кроме общеклинического обследования, проводились электрокардиография, стандартная эхокардиография, выполнявшаяся в соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации кардиологии и эхокардиографии [9], ультразвуковое исследование сосудов головы и шеи, проводимое по методике, рекомендованной Российской медицинской академией последипломного образования [9]. Для исключения деменции использовалась шкала MMSE. Когнитивные функции оценивались посредством вербального и невербального субтестов Векслера (5 и 7 варианты), корректурной пробы Бурдона. В предыдущих работах нами была показана эффективность использования данных тестов для своевременной диагностики УКР у больных ХСН ишемического генеза [1, 2]. С помощью данных методик проводится оценка оперативной памяти и внимания, степени усвоения зрительно-двигательных навыков, в частности, зрительно-моторной скорости, показателей переключаемости и истощаемости внимания. Проведение всех трех тестов занимает около 10–12 минут.
Пациенты, соответствующие критериям включения и не имеющие критериев исключения, случайным образом распределялись в активную группу или в группу сравнения. Пациентам активной группы назначался пирибедил в дозе 50 мг ежедневно. Продолжительность приема составляла 12 недель. Пациенты из группы сравнения не принимали пирибедил или какие-либо другие препараты, способные оказывать целенаправленное воздействие на когнитивные функции. В результате в основную группу исследуемых включено 20 пациентов в возрасте от 49 до 65 лет (средний возраст составил 57,94 лет), из них мужчин – 12, женщин – 8. Группу сравнения составили 20 пациентов в возрасте от 50 до 64 лет (средний возраст 57,89 лет), мужчин – 13, женщин – 7.
Через 12 недель после рандомизации проводился заключительный визит, на котором вновь оценивались когнитивные функции посредством выполнения когнитивных тестов Векслера 5, Векслера 7 и корректурной пробы Бурдона.
В течение всего периода исследования производилась фиксация всех нежелательных явлений и оценка их возможной связи с приемом исследуемого препарата.
Для контроля безопасности лечения также использовались ЭКГ, общий и рутинный биохимический анализ крови.
Использовался многофакторный дисперсионный статистический анализ «MANOVA» и программа STATISTICA-7.0 [4].
Результаты исследования и их обсуждение
Исследуемые группы пациентов были однородны и сопоставимы между собой. Основные клинические характеристики обследованных представлены в табл. 1.
Таблица 1
Средние значения основных клинических показателей у пациентов основной группы и группы сравнения (М ± SD)
Показатель |
Основная группа |
Группа сравнения |
Критерий достоверности (р) |
Возраст, лет |
57,94 ± 4,98 |
57,89 ± 4,92 |
0,97 |
КДО ЛЖ, мм3 |
142,17 ± 59,29 |
155,36 ± 62,79 |
0,16 |
КСО ЛЖ, мм3 |
87,16 ± 49,49 |
100,53 ± 53,48 |
0,07 |
КДР ЛЖ, см |
5,90 ± 0,95 |
5,98 ± 1,01 |
0,55 |
КСР ЛЖ, см |
4,29 ± 1,32 |
4,42 ± 1,32 |
0,41 |
КСР ЛП, см |
4,26 ± 0,70 |
4,28 ± 0,64 |
0,80 |
КДР ПЖ, см |
2,89 ± 0,37 |
2,94 ± 0,38 |
0,25 |
КСР ПП, см |
4,08 ± 0,74 |
4,07 ± 0,69 |
0,84 |
ФВ ЛЖ, % |
45,83 ± 14,85 |
44,61 ± 14,89 |
0,47 |
Векслер 7, баллов |
31,76 ± 8,7 |
38,5 ± 12,38 |
0,62 |
Векслер 5, баллов |
09,23 ± 1,39 |
10,4 ± 1,86 |
0,10 |
Концентрация внимания (проба Бурдона) |
0,88 ± 0,09 |
0,90 ± 0,05 |
0,20 |
Скорость выполнения пробы Бурдона |
124,2 ± 22,18 |
116,84 ± 21,08 |
0,14 |
Точность выполнения пробы Бурдона |
3,29 ± 3,58 |
3,19 ± 2,62 |
0,68 |
Как и представлено в таблице, на скрининге не было выявлено достоверных отличий между клиническими, демографическими показателями и результатами когнитивных тестов среди пациентов различных групп.
Полученные характеристики корректурной пробы Бурдона соответствовали оценке выполнения пробы – «хорошо». Что касается результатов субтестов Векслера, их медианы результатов были чуть ниже общего среднего уровня (например, средний результат субтеста Векслера 5 составил 9–10, при считающемся нормальным среднем уровне от 12 до 14) [2, 10].
В процессе лечения пирибедилом отмечались следующие нежелательные явления, предположительно, связанные с приемом исследуемого препарата: умеренно выраженная сонливость днем – у 4 пациентов и некоторая тошнота в начале приема препарата – у 3 пациентов, 1 из которых отказался от дальнейшего участия и досрочно выбыл из исследования. Описанные симптомы наблюдались в течение первых 2–3 недель терапии пирибедилом и не беспокоили в дальнейшем.
Результаты тестов, оценивающих когнитивные функции пациентов в начале и в конце исследования, приведены в табл. 2.
Как представлено в таблице, при сравнительном анализе результатов когнитивных тестов, выполнявшихся на визите скрининга и заключительном визите, был выявлен ряд достоверных отличий.
Среди пациентов, получающих пирибедил, отмечено достоверное (р < 0,05) улучшение выполнения субтеста Векслера 7, оценивающего зрительно-моторную координацию, скорость образования навыка. Он чувствителен к психомоторной недостаточности, характеризует зрительную память, обучаемость, двигательную активность.
Таблица 2
Показатели когнитивных тестов на визите скрининга и заключительном визите пациентов основной группы и группы контроля
Тест |
Основная группа (Визит 1) |
Основная группа (Визит 12 недель) |
Группа сравнения (Визит 1) |
Группа сравнения (Визит 12 недель) |
Векслер 7, баллов |
31,76 ± 8,7* |
42,56 ± 13,00* |
38,5 ± 12,38 |
35,00 ± 12,28 |
Векслер 5, баллов |
9,23 ± 1,39* |
10,87 ± 1,78* |
10,40 ± 1,86 |
10,49 ± 2,77 |
Средняя концентрация внимания за 7 минут (проба Бурдона) |
0,88 ± 0,09 |
0,90 ± 0,08 |
0,90 ± 0,05 |
0,91 ± 0,04 |
Скорость выполнения пробы Бурдона |
120,41 ± 22,01 |
128,37 ± 22,32 |
117,00 ± 18,95 |
116,68 ± 23,54 |
Точность выполнения пробы Бурдона |
3,29 ± 0,86 |
3,98 ± 0,86 |
3,19 ± 0,60 |
3,50 ± 0,52 |
Примечание. * – отличия достоверны.
Результаты субтеста Векслера 5, характеризующего оперативную память и внимание, также достоверно улучшились среди пациентов основной группы (р < 0,05).
Среди пациентов группы контроля улучшения в выполнении субтестов Векслера 5 и 7 не наблюдалось.
Что касается корректурной пробы Бурдона, оценивающей преимущественно показатели внимания, достоверных отличий в точности и скорости ее выполнения выявлено не было. Также не было получено данных об улучшении средней концентрации внимания за 7 минут выполнения данной пробы ни среди пациентов группы контроля, ни среди пациентов, получающих пирибедил.
Заключение
С увеличением клинической тяжести и ухудшением инструментально-лабораторных характеристик ХСН отмечается ухудшение показателей когнитивных функций головного мозга в виде снижения скорости психомоторных процессов, снижения исполнительных функций, слухоречевой памяти, концентрации внимания [2, 3, 4]. Пирибедил достоверно улучшает данные когнитивные функции пациентов с ХСН ишемического генеза и может применяться в терапии УКР среди подобных больных.
Рецензенты:
Лямина Н.П., д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе, ФГБУ «Саратовский научно-исследовательский институт кардиологии» Минздрава России, г. Саратов;
Олейников В.Э., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней медицинского факультета Пензенского государственного университета, г. Пенза.
Работа поступила в редакцию 18.09.2013.
Библиографическая ссылка
Акимова Н.С., Мартынович Т.В., Михель Н.Д., Шварц Ю.Г. ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПИРИБЕДИЛА В ЛЕЧЕНИИ УМЕРЕННЫХ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ИШЕМИЧЕСКОГО ГЕНЕЗА // Фундаментальные исследования. – 2013. – № 9-4. – С. 567-571;URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=32471 (дата обращения: 27.09.2024).