Конец XX ‒ начало XXI вв. ознаменовались увеличением заболеваемости органов репродуктивной системы: миомой матки (ММ), гиперпластическими процессами эндометрия (ГППЭ), атипической гиперплазией эндометрия (АГЭ) и раком эндометрия (РЭ).
Анализ показателей заболеваемости гиперпластическими процессами (ГПП) матки указывает не только на их рост, но и на увеличение при этом доли больных раннего репродуктивного, а также менопаузального возрастов [19].
По данным аутопсии, распространенность ММ достигает 72 % [18], причем, по сведениям И.С. Сидоровой (2003), у женщин моложе 20–30 лет она встречается в 0,9–1,5 % случаев, при этом отмечается наличие сочетанной патологии эндометрия и миометрия [18].
У больных ММ доброкачественная патология эндометрия диагностируется в 37–76 % случаев [10, 16].
Необходимо отметить, что актуальность проблемы нарастания частоты ММ у больных репродуктивного возраста рассматривается, прежде всего, c позиций сохранения или восстановления детородной функции, возможности сочетания ММ с беременностью, а у женщин перименопаузального возраста ‒ с точки зрения риска развития у них ГПЭ, АГЭ или РЭ [1, 10].
По данным И.В. Кузнецовой (2012), ГПЭ составляют 4–20 % среди всей гинекологической заболеваемости и выявляются у 5 % менструирующих женщин.
В последние годы всё чаще стала появляться настораживающая информация об увеличении случаев заболеваемости АГЭ и РЭ среди лиц более молодого возраста [10, 16, 25].
Так, по сведениям Е.Г. Новиковой и соавт. (2007), за прошедшие десять лет наибольший прирост заболеваемости отмечен у пациенток в возрасте до 29 лет. При этом средний возраст больных АГЭ и начальными формами РЭ составил 36,2 года [9, 12].
До настоящего времени вопрос о возможности злокачественной трансформации ГПЭ остается дискуссионным. Существует точка зрения, что именно доброкачественные процессы следует рассматривать как промежуточную стадию в ряду патологических изменений, приводящих в дальнейшем при определенных условиях к предопухолевой и опухолевой трансформации [22]. Степень риска малигнизации различных гистотипов ГПЭ определяется особенностями строения эндометрия и зависит, прежде всего, от выраженности клеточного атипизма и в меньшей степени от функционального состояния яичников, наличия эндокринной патологии и других факторов [16].
По мнению Ю.Ю. Табакмана и соавт. (2011), при простой гиперплазии эндометрия (ГЭ) риск малигнизации невысокий. Частота озлокачествления ГЭ без атипии, по данным разных авторов, составляет 2–5 % [2]. Между тем на фоне постой ГЭ могут возникать очаги сложной ГЭ и АГЭ, при которых риск злокачественной трансформации значительно повышается, достигая 30–42 %[4].
Существует и иная точка зрения, выдвинутая A. Ferenczy и M. Gelfand (2002), согласно которой изначально определены два независимых друг от друга пути развития для эндометрия: неоплазия и гиперплазия. При этом уже в начале процесса единственным отличием доброкачественных изменений от злокачественных является клеточная атипия. Это заключение поддерживается рядом исследований ядерной морфометрии, цитодинамики и содержания ДНК [24].
На современном этапе существует несколько теорий развития ГПП матки. Важное значение в возникновении ММ и ГЭ придается генетическим факторам. В клетках доброкачественных ММ выявлен ряд хромосомных аномалий [5], а также полиморфизм гена гликопротеина GPIIIα [14]. Наиболее частыми цитогенетическими нарушениями в ММ являются: транслокации внутри или делеции хромосомы 7; транслокации с вовлечением хромосомы 12, особенно с хромосомой 14, и структурные аберрации хромосомы 6. Аберрации описаны также для хромосом 1, 3, 4, 9 и 10 [4].
Не теряет своей актуальности гормональная концепция развития ГПП матки, согласно которой содержание рецепторов эстрадиола и прогестерона в ткани ММ выше, чем в неизмененном миометрии, и подвержено циклическим изменениям [5].
Я.В. Бохманом (1972, 1976, 1989) разработана концепция о двух патогенетических вариантах ГПЭ и РЭ: первом – гормонозависимом, втором – автономном. Несколько позднее аналогичную точку зрения на патогенез ММ высказала Е.М. Вихляева (1989). Ею были выделены клинические разновидности «первичных» и «вторичных» ММ. При «первичных» ММ и I – патогенетическом варианте ГПЭ и РЭ имеет место проявление сочетания абсолютной или относительной гиперэстрогении и метаболических нарушений (60-70 %). При «вторичных» ММ и II – варианте ГПЭ и РЭ эти сочетания отсутствовали или были слабо выражены. Процесс развивался на фоне иной, часто разнообразной патологии матки, приводящей к нарушению гормональной и рецепторной систем миоэндометрия (частые рецидивы воспалительных заболеваний, многочисленные аборты, атрофия эндометрия). В развитии ММ, также как и ГПЭ в большей степени играет роль не абсолютная, а относительная гиперэстрогения [12, 14]. При этом с увеличением массы миометрия происходит усиление стимуляции относительной локальной гиперэстрогении. Как правило, вначале регулирующим фактором являются ГПЭ, а после образования ММ – сами миоматозные узлы. Отмечено, что как узлы ММ, так и ГПЭ могут служить стимуляторами относительной «локальной гиперэстрогенемии». Последнее обстоятельство способствует формированию порочного круга по типу «стимуляция потреблением» [4, 14].
За последние годы гормональная теория несколько изменилась: оба варианта ГПЭ и РЭ следует рассматривать как гормонозависимые. При этом отличие между ними состоит в том, что если в возникновении I-го варианта большую роль играют эстрогены «экзогенной природы» (то есть циркулирующие в крови и попадающие в организм извне), то развитие II-го (характеризующегося более агрессивным течением) варианта связано с локальной выработкой эстрогенов в эндометрии [15]. Так, по мнению Е.М. Вихляевой (2004), расширению представлений о патобиологии ММ как гормонозависимой опухоли (ГЗО) способствовала возможность экстраполяции результатов изучения гормонального канцерогенеза на примере таких ГЗО, как рак молочной железы и РЭ. В результате этих исследований было установлено, что одним из источников избыточных или аномальных эстрогенов является непосредственно опухоль [2]. Усиленная эстрогенная стимуляция (в результате их гонадного и экстрагонадного синтеза) повышает «пролиферативный пул» эпителия тканей-мишеней, что приводит к возрастанию риска развития в них пролиферативных процессов. В этих условиях увеличивается вероятность повреждения генома клетки за счет истинных канцерогенов, которые и вызывают неопластическую трансформацию. В данном случае, по мнению В.М. Дильмана (1987) и Л.М. Берштейна (2001), гормоны выступают в качестве пермиссивных или инициирующих факторов (промоторный тип). В репродуктивном периоде преобладает преимущественно промоторный тип воздействия. Вследствие действия факторов промоции опухоли, снижения иммунного контроля, торможения апоптоза, активации окислительного стресса (ОС) происходит накопление «пула» видоизмененных клеток [23]. Нарастающая с возрастом или по другим причинам нестабильность генома постоянно поддерживает инициированный процесс, способствуя его прогрессии и клиническому проявлению [2].
Кроме того, за последние годы накоплены данные о способности метаболитов эстрогенов (катехол-эстрогенов или свободнорадикальных комплексов) оказывать непосредственное ДНК-повреждающее действие (генотоксический тип воздействия) [2].
Современный этап изучения ГПП матки характеризуется определением роли факторов роста в реализации ауто- и паракринных влияний и ангиогенеза на пролиферативные процессы в матке [7]. В основе развития этих патологических состояний лежат нарушения процессов пролиферации и апоптоза клеток, которые регулируются клеточными и внеклеточными компонентами на молекулярном уровне. Пролиферацию клеток миометрия и эндометрия могут вызывать дисгормональные нарушения, так как прогестерон и эстрогены сочетанно стимулируют пролиферацию клеток путем индуцирования факторов роста и их рецепторов, а также регулируют процессы ангиогенеза [7]. Пролиферативные процессы усиливаются при активации ангиогенеза и подавлении апоптоза. Активация ангиогенеза при опухолевых процессах ведет к тому, что кровеносные сосуды избыточно поддерживают рост измененных тканей и уничтожают нормальные клетки.
В случае возникновения злокачественного процесса новые сосуды позволяют клеткам опухоли распространяться по всему организму, создавая условия для их выживания и развития в других органах и тканях. Резюмируя, можно сказать, что ММ, ГПЭ, РЭ – ответная локальная реакция ткани на избыточный ангиогенез [3].
Однако существует несколько иная точка зрения, согласно которой в основе развития ММ лежит снижение апоптоза, в результате чего биологически нецелесообразные клетки не устраняются, а накапливаются. По мнению И.С. Сидоровой (2003), многочисленные перенесенные и сопутствующие гинекологические и соматические заболевания, которые суммируются с возрастом, обусловливают соматическую мутацию клеток и нарушение экспрессии генов индукторов и ингибиторов апоптоза и пролиферации. Простая ММ, возникая как моноклональная опухоль, постепенно увеличивается в размерах за счет сниженного апоптоза [8].
В последние годы все больше сторонников обретает теория о развитии ГПЭ и ММ на фоне хронических воспалительных процессов матки, частота которых не имеет тенденции к уменьшению. По мнению В.Е. Радзинского (2011), гистологическое исследование соскобов из полости матки после хирургического аборта у каждой четвертой женщины выявляет хронический эндометрит (ХЭ), что особенно актуально, учитывая широкое распространение внутриматочных вмешательств в практической гинекологии [13]. При этом в 9–46 % случаев ХЭ и ГЭ присутствует вирус папилломы человека, что позволяет предположить участие вируса в патогенезе указанных заболеваний [19]. Инфекционные агенты наряду с механическими и эксплантными факторами повреждают миометрий и инициируют развитие ММ. Предполагается, что инфекционный агент сначала приводит к воспалительной реакции различной степени выраженности, увеличению продукции активных форм кислорода (АФК), накоплению токсических веществ и развитию ОС, а в дальнейшем – к изменению рецепторного аппарата матки [26]. При этом в процесс вовлекается и антиоксидантная система организма, регулирующая перекисное окисление липидов (ПОЛ) и белков. Установлено, что накопление продуктов ПОЛ (малонового диальдегида) приводит к изменению рецепторного аппарата и интенсификации патологического процесса в тканях в связи с утратой ими чувствительности к гуморальным влияниям [15].
Значительное место, в том числе и при патологии мио-эндометрия, отводится в настоящее время последствиям окислительного повреждения белков (их агрегации, фрагментации), сопровождающимся необратимыми изменениями тканей. Одним из ранних маркеров поражения тканей при формировании свободнорадикальной патологии является появление в структуре белковой молекулы карбонильных групп [20]. Необходимо отметить, что в случае развития ОС не бывает изолированного повреждения белков, липидов, нуклеиновых кислот, так как в биомембранах клеток между ними существует тесное структурно-функциональное взаимодействие [6].
При подозрении на ГПЭ применяются различные методы исследования: ультразвуковое сканирование, цитологический, гистологический методы и гистероскопия [12]. Безусловно, приоритетным исследованием является ультразвуковое сканирование (неинвазивность и высокая точность), при котором оценивают величину М – эха в различные фазы менструального цикла и в постменопаузе [12]. Необходимо отметить, что существуют определенные сложности в интерпретации эхо-картин у больных ММ при отеке и гиалинизации узлов, при проведении дифференциального диагноза между субсерозными миоматозными узлами и плотными овариальными образованиями [6].
Наиболее информативным методом выявления внутриматочной патологии служит гистероскопия, в том числе офисная, позволяющая при необходимости произвести прицельную биопсию подозрительного участка эндометрия с последующим его гистологическим исследованием. Однако инвазивность этих методов ограничивает их использование в амбулаторной практике.
Более доступным в условиях женской консультации для оценки состояния эндометрия является цитологическое исследование аспирата из полости матки, но результат указанного исследования не всегда совпадает с данными гистологического заключения, порой оказываясь ложноотрицательным. Так, частота ошибок при выявлении АГЭ приближается к 30 %, когда последняя принимается за простую ГЭ, а гиподиагностика РЭ в отдельных случаях достигает 20 % [11]. Кроме того, отсутствуют общепринятые цитологические критерии степени выраженности ГПЭ. Диагностические сложности возникают и при малом содержании отдельных типов клеток в аспирационном материале [22].
Согласно оценке экспертов ВОЗ, констатировавших отсутствие в настоящее время надежных программ скрининга предопухолевой и опухолевой патологии тела матки, с помощью которых удалось бы доказать возможность снижения заболеваемости от этой причины. Кроме того, показатели активного выявления указанных заболеваний в РФ остаются низкими и неадекватными современным возможностям медицины и свидетельствуют о необходимости усовершенствования существующих и разработки новых скрининговых программ [21]. В связи с этим сохраняется потребность в применении на доклиническом этапе дополнительных неинвазивных или малоинвазивных методов диагностики патологии мио-эндометрия, которые могли бы повысить точность проводимого исследования или использоваться в качестве скрининга.
За последние годы в клинической медицине получила развитие новая диагностическая технология («Литос-система»), основанная на оценке морфологической картины БЖ на этапах фазового перехода их в твердое состояние. БЖ представляют собой сложную динамическую дисперсную систему, содержащую агрегаты белков, липидов и других биомолекул [21]. В процессе перехода БЖ в твердое состояние происходит передача информации о её молекулярной организации на макро- и микроскопический уровень, выражающаяся в появлении в структуре сухой капли – фации аномальных структур, выявляемых при микроскопии.
Патологические процессы в матке приводят, прежде всего, к нарушению локального гомеостаза. Исследованиями Е.Г. Шварева и соавт. (1993) было установлено, что определение некоторых опухолевых маркеров в эндометриальных аспиратах или смывах для диагностики ГПЭ, РЭ более эффективно, чем их исследование в сыворотке крови [22].
По нашему мнению, при ГПП мио-эндометрия различной степени выраженности в репродуктивном возрасте ценную информацию могут содержать менструальные выделения (МВ) – биологическая жидкость (БЖ), секретируемая непосредственно патологически измененным органом. В литературе имеются немногочисленные исследования, касающиеся информативности МВ у пациенток репродуктивного возраста.
Морфологическая картина фаций больных с патологией мио-эндометрия, формирующаяся в процессе высыхания БЖ, зависит от её химического состава. Следовательно, структура БЖ представляет собой суммарную сжатую информацию о состоянии организма или органа. Способность выявлять изменения биоструктур на уровне молекулярных нарушений открывает принципиально новые возможности в области ранней, доклинической диагностики развития патологических процессов матки [21].
Несомненным преимуществом использования в работе новой диагностической технологии является возможность многократного неинвазивного или малоинвазивного забора материала в условиях женской консультации для выявления ГПП матки у женщин «групп риска» и последующего мониторинга за эффективностью проводимого лечения.
Рецензенты:
Павлов Р.В., д.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Минздрава России», г. Астрахань;
Кутуков В.В., д.м.н., профессор, зав. кафедрой онкологии с курсом лучевой диагностики, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Минздрава России»,г. Астрахань.
Работа поступила в редакцию 01.08.2013.