Scientific journal
Fundamental research
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,674

SEARCH OF COMPOUNDS HAVING HYPOGLYCEMIC ACTIVITY BETWEEN 1-ALKOXYALKYL (ALKOXYARYL)-SUBSTITUTED 3-HYDROXY-3-PYRROLINE-2-ONES AND THEIR AMINODERIVATIVES

Levandovskaya E.B. 1 Fedorova N.L. 1 Bobyleva A.A. 1 Vychegzhanina V.N. 1 Razumova M.Y. 1 Geyn V.L. 1 Kotegov V.P. 1 Syropyatov B.Y. 1
1 Perm of state pharmaceutical academia
5-Aryl-4-acyl-3-hydroxy-3-pyrroline-2-ones were synthesized by reaction of methyl esters of acylpyruvic acids with mixture of aromatic aldehyde and alkoxyalkyl (alkoxyaryl) amine. Resulting compounds contain in the first position of the heterocyclic molecule 2-ethoxypropyl, 2-dimethoxyethyl, 4-methoxyphenyl and 4-ethoxyphenyl substituents. Their amino-derivatives were obtained by the interaction of products of three-component-synthesis with arylamines and hydrazine hydrate. Due to the structural similarity of compounds synthesized by us with the antidiabetic drug glimepiride there is the probability of hypoglycemic action and at these pyrrolinones. Blood glucose levels were determined on albino rats by glucose oxidase method. Three compounds were identified with significant hypoglycemic effect, which maintained throughout the five-hour observation period: 4-acetyl-3-hydroxy-1-(3-ethoxy)propyl-5-(4-ethoxy)phenyl-3-pyrroline-2-on, 4-benzoyl-3-hydroxy-1-(4-methoxy)phenyl-5-phenyl-3-pyrroline-2-on and 4-benzoyl-3-hydroxy-5-(4-hydroxy)phenyl-1-(4-ethoxy)phenyl-3-pyrroline-2-one.
1-alkoxyalkyl-
1-alkoxyaryl-substituted 5-aryl-4-acyl-3-hydroxy-3-pyrroline-2-ones
hypoglycemic activity
glucose oxidase method.
1. Gagarina A.A., Levandovskaja E.B., Gejn V.L., Vahrin M.I. Sintez 5-aril-4-acil(geteroil)-3-gidroksi-1-jetoksipropil-3-pirrolin-2-onov // II Mezhdunarodnaja konferencija «Tehnicheskaja himija. Ot teorii k praktike». Perm’, 2010. рр. 123–124.
2. Gejn V.L., Vychegzhanina V.N., Levandovskaja E.B., Syropjatov B.Ja., Vahrin M.I., Voronina Je.V., Danilova N.V. Sintez, antibakterial’naja i anal’geticheskaja aktivnost’ 5-aril-4-acil-3-gidroksi-1-(2,2-dimetoksijetil)-3-pirrolin-2-onov // Himiko-farmacevticheskij zhurnal. 2010. T. 44, vyp. 7. рр. 30–33.
3. Gejn V.L., Gejn L.F., Porseva N.Ju. Sintez i nootropnaja aktivnost’ 4-acil-5-aril-1-karboksialkiltetragidropirrol-2,3-dionov. // III Rossijskij nacional’nyj kongress «Chelovek i lekarstvo»: tez. dokladov. Moskva, 1996. рр. 16.
4. Gejn V.L., Jushkov V.V., Kasimova N.N., Vasil’eva M.Ju., Shuklina N.S., Gubanova M.V. Sintez, protivovospalitel’naja i anal’geticheskaja aktivnost’ 1-(2-aminojetil)-5-aril-4-acil-3-oksi-3-pirrolin-2-onov. // Him.-farmacevt. zhurn. 2005. T.39, no. 9. рр. 33–36.
5. Levandovskaja E.B., Fedorova N.L., Gejn V.L. i dr. Issledovanie svjazi «struktura – anal’geticheskaja aktivnost’» v rjadu 1-alkoksiarilzameshhennyh 3-pirrolin-2-onov i ih proizvodnyh // Aktual’nye problemy sovremennoj nauki i obrazovanija. Biologicheskie nauki: materialy Vserossijskoj nauchno-prakticheskoj konferencii s mezhdunarodnym uchastiem. T.II. Ufa: RIC BashGU, 2010. pp. 457 – 461.
6. Fedorova N.L., Levandovskaja E.B., Gejn V.L. i dr. Sintez 4-acil-5-aril-1-alkoksiaril-3-gidroksi-3-pirrolin-2-onov // Materialy pervoj Vserossijskoj konferencii po organicheskoj himii dlja molodyh uchenyh. Sankt-Peterburg, 2009. pp. 123.
7. Cjuhno Z.I., Slavnov V.N., Panchenko N.I. i dr. Funkcional’nye metody issledovanija v jendokrinologii. Kiev.: Zdorov’e, 1981. 238 p.

Согласно данным литературы, пирролин-2-оны обладают ноотропной [3], противовоспалительной и анальгетической [4] активностью. При этом несомненным преимуществом соединений данного ряда является низкая токсичность.

Вследствие структурного сходства с известным противодиабетическим препаратом – глимепиридом, являющимся производным сульфонилмочевины и содержащим в своей структуре 3-пирролиновый фрагмент, существует вероятность проявления сахароснижающего действия и у пирролинонов. В связи с этим изучение гипогликемической активности 1-алкоксиарил(алкоксиалкил)замещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их аминопроизводных является актуальным.

Цель исследования – изучение гипогликемической активности синтезированных ранее 1-замещенных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и установление зависимости между биологическим действием и строением полученных соединений

Материал и методы исследования

Нами были синтезированы 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, содержащие в первом положении гетероциклической молекулы 2-этоксипропильный (Iа-д), 2-диметоксиэтильный (IIа-в), 4-метоксифенильный (IIIа-в) и 4-этоксифенильный (IVа-в) заместители реакцией метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и соответствующего алкоксиалкил(алкоксиарил)амина, взятых в эквимолярном соотношении, при комнатной температуре в среде уксусной кислоты (диоксана). Соответствующие аминопроизводные (Vа-в; VI) получены в результате взаимодействия продуктов трехкомпонентного синтеза (III) с ариламинами (1:1) и 20 % избытком гидразингидрата при кипячении реагентов в среде ледяной уксусной кислоты в течение 3-х часов (схема). Выходы соединений высокие, методы синтеза являются простыми и доступными. Структура всех синтезированных соединений подтверждена данными ИК, ЯМР 1Н спектроскопий и масс-спектрометрией [1, 2, 5, 6].

pic_61.wmf

R = CH3 (Iа,д, IIа), С6Н5 (Iб, IIв, IIIа, IVа,б), 4-ОС2Н5C6H4 (Iв), 2-тиенил (Iг, IIIв, IVв), 4-ОСН3C6H4 (IIб, IIIб); R1 = Н (Iа,г, IIа-в, IIIа-в, IVа,в), 4-ОС2Н5 (Iб,д), 4-OH (Iв, IVб); R2 = (СН2)3ОС2Н5 (Iа-д), СН2СН(OCH3)2 (IIа-в), 4-ОСН3C6H4 (IIIа-в), 4-ОС2Н5C6H4 (IVа-в); R3 = Н (Vа), 4-СН3 (Vб), 4-ОСН3 (Vв)

Cхема. Синтез 1-алкоксиалкил(алкоксиарил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их аминопроизводных

Синтезированные соединения представляют собой бесцветные (I–IV) или слабоокрашенные (V, VI) кристаллические вещества, легко растворимые в органических растворителях и нерастворимые в воде.

Опыты выполнены на интактных белых нелинейных крысах массой 220–230 г, сгруппированных в серии по 6 голов. Содержание глюкозы в крови определяли глюкозооксидазным методом до, а также через 3 и 5 часов после внутрибрюшинного введения соединений в скрининговой дозе 25 мг/кг [7]. В контрольной серии эксперимента вводили в эквиобъемном количестве 1 % крахмальную слизь. Животных лишали пищи за 14 ч до опыта и на время его проведения, не ограничивая водный режим. Сахароснижающее действие оценивали по степени изменения гликемии через 3 и 5 ч после введения изучаемых веществ.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты исследований обрабатывали статистически общепринятым методом по Стъюденту с вычислением среднего арифметического значения (М), средней ошибки средней арифметической (m) и с использованием 95 % уровня достоверности отличий (таблица).

Влияние 1-алкоксиалкил(алкоксиарил)замещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их аминопроизводных на уровень гликемии интактных крыс

Серия опыта

Уровень гликемии, ммоль/л

Изменение гликемии, %

Исх.

3 ч

5 ч

3 ч

5 ч

4,77 ± 0,06

4,15 ± 0,12

4,30 ± 0,12

–12,8 ± 3,3*

–9,7 ± 2,8

Контроль

4,48 ± 0,28

4,38 ± 0,26

4,27 ± 0,28

–2,2 ± 2,2

–4,7 ± 4,0

4,23 ± 0,21

3,13 ± 0,16

4,47 ± 0,28

–25,8 ± 2,3***

+ 6,9 ± 8,8

Контроль

4,48 ± 0,28

4,38 ± 0,26

4,27 ± 0,28

–2,2 ± 2,2

–4,7 ± 4,0

3,95 ± 0,25

3,67 ± 0,27

4,08 ± 0,23

–5,8 ± 7,4

+ 4,5 ± 5,4

Контроль

3,95 ± 0,14

3,57 ± 0,09

3,49 ± 0,13

–9,6 ± 2,4

–11,8 ± 3,2

5,33 ± 0,15

4,78 ± 0,21

4,68 ± 0,14

–10,3 ± 2,8*

–12,0 ± 2,6

Контроль

5,30 ± 0,13

5,14 ± 0,11

4,98 ± 0,08

–3,0 ± 0,7

–6,0 ± 2,1

5,17 ± 0,17

4,42 ± 0,17

4,28 ± 0,17

–14,5 ± 1,9***

–16,8 ± 3,7*

Контроль

5,30 ± 0,13

5,14 ± 0,11

4,98 ± 0,08

–3,0 ± 0,7

–6,0 ± 2,1

IIа

4,73 ± 0,26

4,30 ± 0,18

4,52 ± 0,22

–8,2 ± 5,1

–3,3 ± 6,5

Контроль

4,48 ± 0,28

4,38 ± 0,26

4,27 ± 0,28

–2,2 ± 2,2

–4,7 ± 4,0

IIб

4,03 ± 0,17

3,82 ± 0,17

4,53 ± 0,28

–5,2 ± 2,9

+ 12,2 ± 4,0

Контроль

4,02 ± 0,14

3,80 ± 0,07

3,69 ± 0,11

–5,5 ± 2,4

–8,2 ± 1,5

IIв

3,42 ± 0,42

4,10 ± 0,29

3,65 ± 0,29

+ 28,5 ± 15,8

+ 11,9 ± 9,0

Контроль

3,76 ± 0,24

3,66 ± 0,18

3,67 ± 0,23

–2,7 ± 1,8

–2,4 ± 2,3

IIIа

3,62 ± 0,09

3,12 ± 0,09

3,32 ± 0,09

–13,6 ± 3,1*

–8,3 ± 1,0*

Контроль

3,76 ± 0,24

3,66 ± 0,18

3,67 ± 0,23

–2,7 ± 1,8

–2,4 ± 2,3

IIIб

4,12 ± 0,14

3,15 ± 0,22

3,58 ± 0,14

–23,4 ± 4,6**

–12,4 ± 4,6

Контроль

4,48 ± 0,20

4,38 ± 0,24

4,40 ± 0,28

–2,2 ± 1,7

–1,8 ± 2,5

IIIв

4,03 ± 0,09

3,60 ± 0,10

3,90 ± 0,14

–10,6 ± 2,6

–3,3 ± 2,5

Контроль

4,02 ± 0,14

3,80 ± 0,07

3,69 ± 0,11

–5,5 ± 2,4

–8,2 ± 1,5

IVа

4,98 ± 0,12

4,05 ± 0,12

5,07 ± 0,11

–18,7 ± 1,1***

+ 1,8 ± 2,0

Контроль

4,48 ± 0,28

4,38 ± 0,26

4,27 ± 0,28

–2,2 ± 2,2

–4,7 ± 4,0

IVб

4,83 ± 0,11

3,95 ± 0,22

4,08 ± 0,23

–18,3 ± 4,0**

–15,4 ± 4,5*

Контроль

4,48 ± 0,20

4,38 ± 0,24

4,40 ± 0,28

–2,2 ± 1,7

–1,8 ± 2,5

IVв

4,58 ± 0,13

4,22 ± 0,19

4,05 ± 0,22

–7,8 ± 4,2

–11,7 ± 3,7

Контроль

4,48 ± 0,28

4,38 ± 0,26

4,27 ± 0,28

–2,2 ± 2,2

–4,7 ± 4,0

3,95 ± 0,18

2,86 ± 0,13

3,65 ± 0,13

–26,8 ± 5,8*

–6,9 ± 4,8

Контроль

3,95 ± 0,14

3,57 ± 0,09

3,49 ± 0,13

–9,6 ± 2,4

–11,8 ± 3,2

3,20 ± 0,16

3,37 ± 0,27

3,03 ± 0,10

+ 7,7 ± 12,6

–4,2 ± 4,8

Контроль

3,76 ± 0,24

3,66 ± 0,18

3,67 ± 0,23

–2,7 ± 1,8

–2,4 ± 2,3

3,22 ± 0,16

2,93 ± 0,09

3,07 ± 0,17

–7,6 ± 5,7

–4,1 ± 5,1

Контроль

3,76 ± 0,24

3,66 ± 0,18

3,67 ± 0,23

–2,7 ± 1,8

–2,4 ± 2,3

VI

4,20 ± 0,26

4,37 ± 0,23

4,28 ± 0,14

+ 5,0 ± 5,7

+ 4,4 ± 8,1

Контроль

4,48 ± 0,28

4,38 ± 0,26

4,27 ± 0,28

–2,2 ± 2,2

–4,7 ± 4,0

Гликлазид

4,33 ± 0,17

2,94 ± 0,13

3,71 ± 0,07

–32,1 ± 3,6***

–14,3 ± 1,9**

Контроль

4,48 ± 0,20

4,38 ± 0,24

4,40 ± 0,28

–2,2 ± 1,7

–1,8 ± 2,5

Достоверность отличий по сравнению с контролем при Р ≤ 0,05 – *, Р ≤ 0,01 – **, Р ≤ 0,001 – ***.

Выводы

Из 18-ти изученных соединений у 9-ти отмечен умеренный гипогликемический эффект, причем соединения Iд, IIIа и IVб обеспечивали его сохранение на протяжении всего пятичасового периода наблюдения.

Таким образом, дальнейший поиск веществ с гипогликемической активностью среди 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, содержащих в положении 1 гетероцикла 2-этоксипропильный, 4-метокси- и 4-этоксифенильный заместители, является перспективным.

Рецензенты:

Михайловский А.Г., д.фарм.н., доцент, заведующий кафедрой неорганической химии, ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России, г. Пермь;

Игидов Н.М., д.фарм.н., доцент, профессор кафедры органической химии, ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России, г. Пермь.

Работа поступила в редакцию 07.05.2013.