Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,749

ПОИСК СОЕДИНЕНИЙ, ОБЛАДАЮЩИХ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ, СРЕДИ 1-АЛКОКСИАЛКИЛ(АЛКОКСИАРИЛ)ЗАМЕЩЕННЫХ 3-ГИДРОКСИ-3-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ И ИХ АМИНОПРОИЗВОДНЫХ

Левандовская Е.Б. 1 Федорова Н.Л. 1 Бобылева А.А. 1 Вычегжанина В.Н. 1 Разумова М.Ю. 1 Гейн В.Л. 1 Котегов В.П. 1 Сыропятов Б.Я. 1
1 Пермская государственная фармацевтическая академия Минздрава России
Реакцией метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и соответствующего алкоксиалкил(алкоксиарил)амина ранее нами были синтезированы 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, содержащие в первом положении гетероциклической молекулы 2-этоксипропильный, 2-диметоксиэтильный, 4-метоксифенильный и 4-этоксифенильный заместители. Были также получены их аминопроизводные в результате взаимодействия продуктов трехкомпонентного синтеза с ариламинами и гидразингидратом. Вследствие структурного сходства синтезированных нами соединений с противодиабетическим препаратом глимепиридом существует вероятность проявления сахароснижающего действия и у данных пирролинонов. Содержание глюкозы в крови определяли на белых крысах глюкозооксидазным методом. Выявлено 3 соединения с выраженным гипогликемическим эффектом, который сохранялся на протяжении всего пятичасового периода наблюдения: 4-ацетил-3-гидрокси-1-(3-этокси)пропил-5-(4-этокси)фенил-3-пирролин-2-он, 4-бензоил-3-гидрокси-1-(4-метокси)фенил-5-фенил-3-пирролин-2-он и 4-бензоил-3-гидрокси-5-(4-гидрокси)фенил-1-(4-этокси)фенил-3-пирролин-2-он.
1-алкоксиалкил-
1-алкоксиарилзамещенные 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны
гипогликемическая активность
глюкозооксидазный метод
1. Гагарина А.А., Левандовская Е.Б., Гейн В.Л., Вахрин М.И. Синтез 5-арил-4-ацил(гетероил)-3-гидрокси-1-этоксипропил-3-пирролин-2-онов // Техническая химия. От теории к практике: II Международная конференция. – Пермь, 2010. – С. 123–124.
2. Синтез, антибактериальная и анальгетическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, В.Н. Вычегжанина, Е.Б. Левандовская, Б.Я. Сыропятов, М.И. Вахрин, Э.В. Воронина, Н.В. Данилова // Химико-фармацевтический журнал. –2010. – Т. 44, вып. 7. – С. 30 – 33.
3. Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Порсева Н.Ю. Синтез и ноотропная активность 4-ацил-5-арил-1-карбоксиал­кил­тетрагидропиррол-2,3-дионов. // Человек и лекарство: тез. докладов III Российский национальный конгресс. – М., 1996. – С. 16.
4. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность 1-(2-аминоэтил)-5-арил-4-ацил-3-окси-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, В.В. Юшков, Н.Н. Касимова, М.Ю. Васильева, Н.С. Шуклина, М.В. Губанова // Хим.-фармацевт. журн. – 2005. – Т.39, № 9. – С. 33–36.
5. Исследование связи «структура – анальгетическая активность» в ряду 1- алкоксиарилзамещенных 3-пирролин-2-онов и их производных / Е.Б. Левандовская, Н.Л. Федорова, В.Л. Гейн и др. // Актуальные проблемы современной науки и образования. Биологические науки: материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. Т.II. – Уфа: РИЦ БашГУ, 2010. – С. 457–461.
6. Синтез 4-ацил-5-арил-1-алкоксиарил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / Н.Л. Федорова, Е.Б. Левандовская, В.Л. Гейн и др. // Материалы первой Всероссийской конференции по органической химии для молодых ученых. – СПб., 2009. – С. 123.
7. Функциональные методы исследования в эндокринологии / З.И. Цюхно, В.Н. Славнов, Н.И. Панченко и др.. – Киев.: Здоровье, 1981. – 238 с.

Согласно данным литературы, пирролин-2-оны обладают ноотропной [3], противовоспалительной и анальгетической [4] активностью. При этом несомненным преимуществом соединений данного ряда является низкая токсичность.

Вследствие структурного сходства с известным противодиабетическим препаратом – глимепиридом, являющимся производным сульфонилмочевины и содержащим в своей структуре 3-пирролиновый фрагмент, существует вероятность проявления сахароснижающего действия и у пирролинонов. В связи с этим изучение гипогликемической активности 1-алкоксиарил(алкоксиалкил)замещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их аминопроизводных является актуальным.

Цель исследования – изучение гипогликемической активности синтезированных ранее 1-замещенных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и установление зависимости между биологическим действием и строением полученных соединений

Материал и методы исследования

Нами были синтезированы 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, содержащие в первом положении гетероциклической молекулы 2-этоксипропильный (Iа-д), 2-диметоксиэтильный (IIа-в), 4-метоксифенильный (IIIа-в) и 4-этоксифенильный (IVа-в) заместители реакцией метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и соответствующего алкоксиалкил(алкоксиарил)амина, взятых в эквимолярном соотношении, при комнатной температуре в среде уксусной кислоты (диоксана). Соответствующие аминопроизводные (Vа-в; VI) получены в результате взаимодействия продуктов трехкомпонентного синтеза (III) с ариламинами (1:1) и 20 % избытком гидразингидрата при кипячении реагентов в среде ледяной уксусной кислоты в течение 3-х часов (схема). Выходы соединений высокие, методы синтеза являются простыми и доступными. Структура всех синтезированных соединений подтверждена данными ИК, ЯМР 1Н спектроскопий и масс-спектрометрией [1, 2, 5, 6].

pic_61.wmf

R = CH3 (Iа,д, IIа), С6Н5 (Iб, IIв, IIIа, IVа,б), 4-ОС2Н5C6H4 (Iв), 2-тиенил (Iг, IIIв, IVв), 4-ОСН3C6H4 (IIб, IIIб); R1 = Н (Iа,г, IIа-в, IIIа-в, IVа,в), 4-ОС2Н5 (Iб,д), 4-OH (Iв, IVб); R2 = (СН2)3ОС2Н5 (Iа-д), СН2СН(OCH3)2 (IIа-в), 4-ОСН3C6H4 (IIIа-в), 4-ОС2Н5C6H4 (IVа-в); R3 = Н (Vа), 4-СН3 (Vб), 4-ОСН3 (Vв)

Cхема. Синтез 1-алкоксиалкил(алкоксиарил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их аминопроизводных

Синтезированные соединения представляют собой бесцветные (I–IV) или слабоокрашенные (V, VI) кристаллические вещества, легко растворимые в органических растворителях и нерастворимые в воде.

Опыты выполнены на интактных белых нелинейных крысах массой 220–230 г, сгруппированных в серии по 6 голов. Содержание глюкозы в крови определяли глюкозооксидазным методом до, а также через 3 и 5 часов после внутрибрюшинного введения соединений в скрининговой дозе 25 мг/кг [7]. В контрольной серии эксперимента вводили в эквиобъемном количестве 1 % крахмальную слизь. Животных лишали пищи за 14 ч до опыта и на время его проведения, не ограничивая водный режим. Сахароснижающее действие оценивали по степени изменения гликемии через 3 и 5 ч после введения изучаемых веществ.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты исследований обрабатывали статистически общепринятым методом по Стъюденту с вычислением среднего арифметического значения (М), средней ошибки средней арифметической (m) и с использованием 95 % уровня достоверности отличий (таблица).

Влияние 1-алкоксиалкил(алкоксиарил)замещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их аминопроизводных на уровень гликемии интактных крыс

Серия опыта

Уровень гликемии, ммоль/л

Изменение гликемии, %

Исх.

3 ч

5 ч

3 ч

5 ч

4,77 ± 0,06

4,15 ± 0,12

4,30 ± 0,12

–12,8 ± 3,3*

–9,7 ± 2,8

Контроль

4,48 ± 0,28

4,38 ± 0,26

4,27 ± 0,28

–2,2 ± 2,2

–4,7 ± 4,0

4,23 ± 0,21

3,13 ± 0,16

4,47 ± 0,28

–25,8 ± 2,3***

+ 6,9 ± 8,8

Контроль

4,48 ± 0,28

4,38 ± 0,26

4,27 ± 0,28

–2,2 ± 2,2

–4,7 ± 4,0

3,95 ± 0,25

3,67 ± 0,27

4,08 ± 0,23

–5,8 ± 7,4

+ 4,5 ± 5,4

Контроль

3,95 ± 0,14

3,57 ± 0,09

3,49 ± 0,13

–9,6 ± 2,4

–11,8 ± 3,2

5,33 ± 0,15

4,78 ± 0,21

4,68 ± 0,14

–10,3 ± 2,8*

–12,0 ± 2,6

Контроль

5,30 ± 0,13

5,14 ± 0,11

4,98 ± 0,08

–3,0 ± 0,7

–6,0 ± 2,1

5,17 ± 0,17

4,42 ± 0,17

4,28 ± 0,17

–14,5 ± 1,9***

–16,8 ± 3,7*

Контроль

5,30 ± 0,13

5,14 ± 0,11

4,98 ± 0,08

–3,0 ± 0,7

–6,0 ± 2,1

IIа

4,73 ± 0,26

4,30 ± 0,18

4,52 ± 0,22

–8,2 ± 5,1

–3,3 ± 6,5

Контроль

4,48 ± 0,28

4,38 ± 0,26

4,27 ± 0,28

–2,2 ± 2,2

–4,7 ± 4,0

IIб

4,03 ± 0,17

3,82 ± 0,17

4,53 ± 0,28

–5,2 ± 2,9

+ 12,2 ± 4,0

Контроль

4,02 ± 0,14

3,80 ± 0,07

3,69 ± 0,11

–5,5 ± 2,4

–8,2 ± 1,5

IIв

3,42 ± 0,42

4,10 ± 0,29

3,65 ± 0,29

+ 28,5 ± 15,8

+ 11,9 ± 9,0

Контроль

3,76 ± 0,24

3,66 ± 0,18

3,67 ± 0,23

–2,7 ± 1,8

–2,4 ± 2,3

IIIа

3,62 ± 0,09

3,12 ± 0,09

3,32 ± 0,09

–13,6 ± 3,1*

–8,3 ± 1,0*

Контроль

3,76 ± 0,24

3,66 ± 0,18

3,67 ± 0,23

–2,7 ± 1,8

–2,4 ± 2,3

IIIб

4,12 ± 0,14

3,15 ± 0,22

3,58 ± 0,14

–23,4 ± 4,6**

–12,4 ± 4,6

Контроль

4,48 ± 0,20

4,38 ± 0,24

4,40 ± 0,28

–2,2 ± 1,7

–1,8 ± 2,5

IIIв

4,03 ± 0,09

3,60 ± 0,10

3,90 ± 0,14

–10,6 ± 2,6

–3,3 ± 2,5

Контроль

4,02 ± 0,14

3,80 ± 0,07

3,69 ± 0,11

–5,5 ± 2,4

–8,2 ± 1,5

IVа

4,98 ± 0,12

4,05 ± 0,12

5,07 ± 0,11

–18,7 ± 1,1***

+ 1,8 ± 2,0

Контроль

4,48 ± 0,28

4,38 ± 0,26

4,27 ± 0,28

–2,2 ± 2,2

–4,7 ± 4,0

IVб

4,83 ± 0,11

3,95 ± 0,22

4,08 ± 0,23

–18,3 ± 4,0**

–15,4 ± 4,5*

Контроль

4,48 ± 0,20

4,38 ± 0,24

4,40 ± 0,28

–2,2 ± 1,7

–1,8 ± 2,5

IVв

4,58 ± 0,13

4,22 ± 0,19

4,05 ± 0,22

–7,8 ± 4,2

–11,7 ± 3,7

Контроль

4,48 ± 0,28

4,38 ± 0,26

4,27 ± 0,28

–2,2 ± 2,2

–4,7 ± 4,0

3,95 ± 0,18

2,86 ± 0,13

3,65 ± 0,13

–26,8 ± 5,8*

–6,9 ± 4,8

Контроль

3,95 ± 0,14

3,57 ± 0,09

3,49 ± 0,13

–9,6 ± 2,4

–11,8 ± 3,2

3,20 ± 0,16

3,37 ± 0,27

3,03 ± 0,10

+ 7,7 ± 12,6

–4,2 ± 4,8

Контроль

3,76 ± 0,24

3,66 ± 0,18

3,67 ± 0,23

–2,7 ± 1,8

–2,4 ± 2,3

3,22 ± 0,16

2,93 ± 0,09

3,07 ± 0,17

–7,6 ± 5,7

–4,1 ± 5,1

Контроль

3,76 ± 0,24

3,66 ± 0,18

3,67 ± 0,23

–2,7 ± 1,8

–2,4 ± 2,3

VI

4,20 ± 0,26

4,37 ± 0,23

4,28 ± 0,14

+ 5,0 ± 5,7

+ 4,4 ± 8,1

Контроль

4,48 ± 0,28

4,38 ± 0,26

4,27 ± 0,28

–2,2 ± 2,2

–4,7 ± 4,0

Гликлазид

4,33 ± 0,17

2,94 ± 0,13

3,71 ± 0,07

–32,1 ± 3,6***

–14,3 ± 1,9**

Контроль

4,48 ± 0,20

4,38 ± 0,24

4,40 ± 0,28

–2,2 ± 1,7

–1,8 ± 2,5

Достоверность отличий по сравнению с контролем при Р ≤ 0,05 – *, Р ≤ 0,01 – **, Р ≤ 0,001 – ***.

Выводы

Из 18-ти изученных соединений у 9-ти отмечен умеренный гипогликемический эффект, причем соединения Iд, IIIа и IVб обеспечивали его сохранение на протяжении всего пятичасового периода наблюдения.

Таким образом, дальнейший поиск веществ с гипогликемической активностью среди 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, содержащих в положении 1 гетероцикла 2-этоксипропильный, 4-метокси- и 4-этоксифенильный заместители, является перспективным.

Рецензенты:

Михайловский А.Г., д.фарм.н., доцент, заведующий кафедрой неорганической химии, ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России, г. Пермь;

Игидов Н.М., д.фарм.н., доцент, профессор кафедры органической химии, ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России, г. Пермь.

Работа поступила в редакцию 07.05.2013.


Библиографическая ссылка

Левандовская Е.Б., Федорова Н.Л., Бобылева А.А., Вычегжанина В.Н., Разумова М.Ю., Гейн В.Л., Котегов В.П., Сыропятов Б.Я. ПОИСК СОЕДИНЕНИЙ, ОБЛАДАЮЩИХ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ, СРЕДИ 1-АЛКОКСИАЛКИЛ(АЛКОКСИАРИЛ)ЗАМЕЩЕННЫХ 3-ГИДРОКСИ-3-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ И ИХ АМИНОПРОИЗВОДНЫХ // Фундаментальные исследования. – 2013. – № 6-4. – С. 935-938;
URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=31666 (дата обращения: 23.09.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074