Научный журнал

Фундаментальные исследования

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Левандовская Е.Б. 1 Федорова Н.Л. 1 Бобылева А.А. 1 Вычегжанина В.Н. 1 Разумова М.Ю. 1 Гейн В.Л. 1 Котегов В.П. 1 Сыропятов Б.Я. 1

---

1 Пермская государственная фармацевтическая академия Минздрава России

Реакцией метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и соответствующего алкоксиалкил(алкоксиарил)амина ранее нами были синтезированы 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, содержащие в первом положении гетероциклической молекулы 2-этоксипропильный, 2-диметоксиэтильный, 4-метоксифенильный и 4-этоксифенильный заместители. Были также получены их аминопроизводные в результате взаимодействия продуктов трехкомпонентного синтеза с ариламинами и гидразингидратом. Вследствие структурного сходства синтезированных нами соединений с противодиабетическим препаратом глимепиридом существует вероятность проявления сахароснижающего действия и у данных пирролинонов. Содержание глюкозы в крови определяли на белых крысах глюкозооксидазным методом. Выявлено 3 соединения с выраженным гипогликемическим эффектом, который сохранялся на протяжении всего пятичасового периода наблюдения: 4-ацетил-3-гидрокси-1-(3-этокси)пропил-5-(4-этокси)фенил-3-пирролин-2-он, 4-бензоил-3-гидрокси-1-(4-метокси)фенил-5-фенил-3-пирролин-2-он и 4-бензоил-3-гидрокси-5-(4-гидрокси)фенил-1-(4-этокси)фенил-3-пирролин-2-он.

Статья в формате PDF

296 KB

1-алкоксиалкил-

1-алкоксиарилзамещенные 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны

гипогликемическая активность

глюкозооксидазный метод

1. Гагарина А.А., Левандовская Е.Б., Гейн В.Л., Вахрин М.И. Синтез 5-арил-4-ацил(гетероил)-3-гидрокси-1-этоксипропил-3-пирролин-2-онов // Техническая химия. От теории к практике: II Международная конференция. – Пермь, 2010. – С. 123–124.

2. Синтез, антибактериальная и анальгетическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, В.Н. Вычегжанина, Е.Б. Левандовская, Б.Я. Сыропятов, М.И. Вахрин, Э.В. Воронина, Н.В. Данилова // Химико-фармацевтический журнал. –2010. – Т. 44, вып. 7. – С. 30 – 33.

3. Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Порсева Н.Ю. Синтез и ноотропная активность 4-ацил-5-арил-1-карбоксиал­кил­тетрагидропиррол-2,3-дионов. // Человек и лекарство: тез. докладов III Российский национальный конгресс. – М., 1996. – С. 16.

4. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность 1-(2-аминоэтил)-5-арил-4-ацил-3-окси-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, В.В. Юшков, Н.Н. Касимова, М.Ю. Васильева, Н.С. Шуклина, М.В. Губанова // Хим.-фармацевт. журн. – 2005. – Т.39, № 9. – С. 33–36.

5. Исследование связи «структура – анальгетическая активность» в ряду 1- алкоксиарилзамещенных 3-пирролин-2-онов и их производных / Е.Б. Левандовская, Н.Л. Федорова, В.Л. Гейн и др. // Актуальные проблемы современной науки и образования. Биологические науки: материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. Т.II. – Уфа: РИЦ БашГУ, 2010. – С. 457–461.

6. Синтез 4-ацил-5-арил-1-алкоксиарил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / Н.Л. Федорова, Е.Б. Левандовская, В.Л. Гейн и др. // Материалы первой Всероссийской конференции по органической химии для молодых ученых. – СПб., 2009. – С. 123.

7. Функциональные методы исследования в эндокринологии / З.И. Цюхно, В.Н. Славнов, Н.И. Панченко и др.. – Киев.: Здоровье, 1981. – 238 с.

Согласно данным литературы, пирролин-2-оны обладают ноотропной [3], противовоспалительной и анальгетической [4] активностью. При этом несомненным преимуществом соединений данного ряда является низкая токсичность.

Вследствие структурного сходства с известным противодиабетическим препаратом – глимепиридом, являющимся производным сульфонилмочевины и содержащим в своей структуре 3-пирролиновый фрагмент, существует вероятность проявления сахароснижающего действия и у пирролинонов. В связи с этим изучение гипогликемической активности 1-алкоксиарил(алкоксиалкил)замещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их аминопроизводных является актуальным.

Цель исследования – изучение гипогликемической активности синтезированных ранее 1-замещенных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и установление зависимости между биологическим действием и строением полученных соединений

Материал и методы исследования

Нами были синтезированы 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, содержащие в первом положении гетероциклической молекулы 2-этоксипропильный (Iа-д), 2-диметоксиэтильный (IIа-в), 4-метоксифенильный (IIIа-в) и 4-этоксифенильный (IVа-в) заместители реакцией метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и соответствующего алкоксиалкил(алкоксиарил)амина, взятых в эквимолярном соотношении, при комнатной температуре в среде уксусной кислоты (диоксана). Соответствующие аминопроизводные (Vа-в; VI) получены в результате взаимодействия продуктов трехкомпонентного синтеза (III) с ариламинами (1:1) и 20 % избытком гидразингидрата при кипячении реагентов в среде ледяной уксусной кислоты в течение 3-х часов (схема). Выходы соединений высокие, методы синтеза являются простыми и доступными. Структура всех синтезированных соединений подтверждена данными ИК, ЯМР 1Н спектроскопий и масс-спектрометрией [1, 2, 5, 6].

R = CH3 (Iа,д, IIа), С6Н5 (Iб, IIв, IIIа, IVа,б), 4-ОС2Н5C6H4 (Iв), 2-тиенил (Iг, IIIв, IVв), 4-ОСН3C6H4 (IIб, IIIб); R1 = Н (Iа,г, IIа-в, IIIа-в, IVа,в), 4-ОС2Н5 (Iб,д), 4-OH (Iв, IVб); R2 = (СН2)3ОС2Н5 (Iа-д), СН2СН(OCH3)2 (IIа-в), 4-ОСН3C6H4 (IIIа-в), 4-ОС2Н5C6H4 (IVа-в); R3 = Н (Vа), 4-СН3 (Vб), 4-ОСН3 (Vв)

Cхема. Синтез 1-алкоксиалкил(алкоксиарил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их аминопроизводных

Синтезированные соединения представляют собой бесцветные (I–IV) или слабоокрашенные (V, VI) кристаллические вещества, легко растворимые в органических растворителях и нерастворимые в воде.

Опыты выполнены на интактных белых нелинейных крысах массой 220–230 г, сгруппированных в серии по 6 голов. Содержание глюкозы в крови определяли глюкозооксидазным методом до, а также через 3 и 5 часов после внутрибрюшинного введения соединений в скрининговой дозе 25 мг/кг [7]. В контрольной серии эксперимента вводили в эквиобъемном количестве 1 % крахмальную слизь. Животных лишали пищи за 14 ч до опыта и на время его проведения, не ограничивая водный режим. Сахароснижающее действие оценивали по степени изменения гликемии через 3 и 5 ч после введения изучаемых веществ.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты исследований обрабатывали статистически общепринятым методом по Стъюденту с вычислением среднего арифметического значения (М), средней ошибки средней арифметической (m) и с использованием 95 % уровня достоверности отличий (таблица).

Влияние 1-алкоксиалкил(алкоксиарил)замещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их аминопроизводных на уровень гликемии интактных крыс

Достоверность отличий по сравнению с контролем при Р ≤ 0,05 – *, Р ≤ 0,01 – **, Р ≤ 0,001 – ***.

Выводы

Из 18-ти изученных соединений у 9-ти отмечен умеренный гипогликемический эффект, причем соединения Iд, IIIа и IVб обеспечивали его сохранение на протяжении всего пятичасового периода наблюдения.

Таким образом, дальнейший поиск веществ с гипогликемической активностью среди 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, содержащих в положении 1 гетероцикла 2-этоксипропильный, 4-метокси- и 4-этоксифенильный заместители, является перспективным.

Рецензенты:

Михайловский А.Г., д.фарм.н., доцент, заведующий кафедрой неорганической химии, ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России, г. Пермь;

Игидов Н.М., д.фарм.н., доцент, профессор кафедры органической химии, ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России, г. Пермь.

Работа поступила в редакцию 07.05.2013.

Библиографическая ссылка