Поиск эндогенных регуляторов гомеостаза мультитропного действия как потенциальных фармакологических агентов при различной патологии является актуальной проблемой медико-биологических и клинических исследований [2, 3, 7, 10]. Ранее нами убедительно продемонстрировано нарушение аффективного статуса у больных хронической почечной недостаточностью (ХПН), находящихся на гемодиализе [6, 8]. В частности, развитие аффективных нарушений у больных ХПН сопровождается угнетением самочувствия, активности, настроения, повышением уровня общей, ситуативной и личностной тревожности, ухудшением внимания. Нарушения аффективного статуса у больных ХПН нарастают по мере изменений психофизиологического статуса, функциональной активности вегетативного отдела нервной системы и снижения количества эритроцитов и гемоглобина в периферической крови. Процедура гемодиализа у больных ХПН приводит к частичному восстановлению показателей аффективного статуса, эфферентный эффект диализной процедуры наиболее значимо связан с показателями общего уровня тревожности и теста «активность». Кроме того, нами установлено положительное влияние терапии эритропоэтином (ЭПО) на аффективный статус в связи с изменением психофизиологического статуса, функционального состояния вегетативного отдела нервной системы, снижением выраженности азотемии и повышением количества эритроцитов в крови [4, 5, 7, 8]. Принимая во внимание факт, что все больные с терминальной стадией ХПН находятся на заместительной почечной терапии, возникает вопрос о возможности дифференциации собственных эффектов ЭПО на аффективный статус, не зависимых от процедуры гемодиализа.
Цель исследования – дифференцировать роль ЭПО и процедуры гемодиализа в коррекции аффективных расстройств у больных ХПН.
Материал и методы исследования
Контрольная группа (группа I) представлена здоровыми людьми – донорами областной станции переливания крови г. Челябинска и студентами ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздрава России. Для формирования основных групп (группы II-V) обследовано 107 больных (52 женщины и 55 мужчин) с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящихся на постоянном лечении в отделении диализа ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница». С учетом критериев отбора в исследование включены 72 больных, из них 40 женщин и 32 мужчины (средний возраст 45,72 ± 2,06 лет). Больные ХПН II и III групп получали гемодиализную терапию 3 раза в неделю на аппаратах «искусственная почка» 4008S/BIBAG фирмы «Fresenius» в течение 4 часов. Величина диализной дозы Kt/V составила от 0,89 до 2,06 мл/мин (в среднем 1,37 ± 0,06 мл/мин). Больные ХПН IV и V групп получали ЭПО в составе препарата «Эпрекс» (МНН: эпоэтин альфа, «Янсен Силаг АГ», Швейцария) 2 раза в неделю внутривенно в средней дозе 2000 МЕ в течение 2 месяцев, суммарная доза ЭПО составила около 40000 МЕ. Оценка аффективного и психофизиологического статуса проведена с использованием компьютерного комплекса для оценки психологических и психофизиологических свойств и функций организма здоровых, а также имеющих заболевания людей «НС-Психотест» (ООО «Нейрософт», Россия, Иваново). Оценка функционального состояния вегетативного отдела нервной системы проводилась по показателям вариабельности сердечного ритма с использованием ритмокардиографа с автоматическим программным обеспечением («ВНС-ритм» производства ООО «НейроСофт», Россия, г. Иваново). Полученные данные обрабатывали методами вариационной статистики с использованием пакетов прикладных программ «Statistica for Windows 6.0» и «SPSS for Windows 13.0» [1]. Проверку статистических гипотез в группах проводили с использованием непараметрических критериев Манна‒Уитни, Вальда‒Вольфовитца, Ван дер Вардена, медианного критерия. Отличия считали статистически значимыми при р ≤ 0,05. Для вычисления относительного вклада отдельных признаков в развитие исследуемой патологии и оценки эффективности применения терапевтических мероприятий использовали метод логистической регрессии с построением уравнений логит-регрессии, вычислением стандартизованного коэффициента регрессии, величин статистики Вальда Хи-квадрат, коэффициента связи Д-Зоммера и % правильной переклассификации [9, 11].
Результаты исследования и их обсуждение
Результаты влияние ЭПО на показатели аффективного статуса, психофизиологического статуса и функционального состояния вегетативного отдела нервной системы у больных ХПН, находящихся на диализе, представлены в табл. 1–4.
Таблица 1
Влияние эритропоэтина на показатели аффективного статуса у больных ХПН (M ± m)
|
Группы Показатели |
Группа 2 ХПН до диализа (n = 40) |
Группа 3 ХПН после диализа (n = 40) |
Группа 4 ХПН + ЭПО до диализа (n = 32) |
Группа 5 ХПН + ЭПО после диализа (n = 32) |
|
Тест Люшера, баллы |
12,06 ± 0,62 |
10,68 ± 0,81 |
10,96 ± 1,11 |
7,92 ± 0,51^ & |
|
Общий уровень тревожности, баллы |
4,10 ± 0,43 |
3,90 ± 0,43 |
3,13 ± 0,19 |
2,84 ± 0,25 ^ & |
|
Уровень ситуативной и личностной тревожности, баллы |
46,29 ± 1,49 |
47,29 ± 1,43 |
45,94 ± 1,39 |
47,39 ± 1,16 |
|
Тест «самочувствие», баллы |
3,57 ± 0,27 |
4,12 ± 0,21 |
4,35 ± 0,17 # |
4,70 ± 0,17 ^ |
|
Тест «активность», баллы |
3,66 ± 0,26 |
4,41 ± 0,18 # |
4,55 ± 0,19# |
5,00 ± 0,14^ |
|
Тест «настроение», баллы |
4,54 ± 0,31 |
4,64 ± 0,26 |
4,79 ± 0,18 |
4,73 ± 0,19 |
|
Тест объема и скорости переключения внимания, с |
54,03 ± 2,33 |
51,23 ± 2,88 |
42,06 ± 2,16 # |
43,19 ± 1,99 ^ |
Примечание. Здесь и в табл. 2 и 3 # – значимые (р < 0,05) различия с группой 2, ^ – группой 3, & – группой 4.
Таблица 2
Влияние эритропоэтина на психофизиологический статус у больных ХПН (М ± m)
|
Группы Показатели |
Группа 2 ХПН до диализа n = 40 |
Группа 3 ХПН после диализа n = 40 |
Группа 4 ХПН + ЭПО до диализа (n = 32) |
Группа 5 ХПН + ЭПО после диализа (n = 32) |
|
Критическая частота световых мельканий, Гц |
34,09 ± 0,87 |
33,83 ± 0,81 |
34,54 ± 0,95 |
35,92 ± 0,87 ^ |
|
Время простой зрительно-моторной реакции, мс |
254,37 ± 5,57 |
248,79 ± 4,36 |
240,81 ± 6,03 |
231,13 ± 8,09 ^ |
|
Уровень функциональных возможностей, у.е. |
2,66 ± 0,21 |
3,09 ± 0,19 |
2,96 ± 0,22 |
3,61 ± 0,07 ^ & |
|
Уравновешенность процессов возб. и торможения, % |
-5,25 ± 6,74 |
0,51 ± 8,27 |
-13,29 ± 8,14 |
-28,99 ± 7,72 ^ |
|
Уровень сенсом. координации (стат. условия), % |
5,66 ± 0,94 |
3,77 ± 1,01# |
3,34 ± 0,50 |
2,03 ± 0,23 & ^ |
|
Уровень сенсом. координации (динам. условия), % |
18,84 ± 1,86 |
14,00 ± 1,47# |
12,35 ± 1,45 # |
8,59 ± 1,06 ^ & |
|
Уровень произв. регуляции движений (стат. условия), % |
-0,94 ± 0,55 |
-0,57 ± 0,99 |
-0,49 ± 0,63 |
-0,41 ± 0,89 |
|
Уровень произв. регуляции движений (динам. условия), % |
-3,92 ± 1,30 |
-2,55 ± 1,16 |
-2,32 ± 1,41 |
-1,71 ± 1,11 |
Таблица 3
Влияние эритропоэтина на показатели временного анализа вариабельности ритма сердца у больных ХПН, находящихся на гемодиализе (М ± m)
|
Группы Показатели |
Группа 2 ХПН до диализа (n = 40) |
Группа 3 ХПН после диализа (n = 40) |
Группа 4 ХПН + ЭПО до диализа (n = 32) |
Группа 5 ХПН + ЭПО после диализа (n = 32) |
|
ЧСС, уд/мин |
78,49 ± 1,75 |
81,73 ± 2,03 |
79,77 ± 2,90 |
83,22 ± 3,42 |
|
RRNN, мм |
776,59 ± 16,18 |
749,79 ± 18,98 |
786,37 ± 33,20 |
756,70 ± 34,12 |
|
SDNN, мм |
28,70 ± 6,81 |
30,88 ± 3,51 |
42,67 ± 9,02 # |
48,33 ± 8,32 ^ |
|
RMSSD, мм |
27,92 ± 8,65 |
26,82 ± 4,39 |
41,78 ± 8,41 # |
49,29 ± 10,66^ |
|
pNN50, % |
2,31 ± 1,03 |
3,48 ± 1,03 |
8,03 ± 2,80 # |
7,89 ± 1,91 ^ |
|
CV, % |
3,55 ± 0,74 |
4,07 ± 0,45 # |
5,59 ± 1,33 # |
5,81 ± 0,79 ^ |
Таблица 4
Влияние эритропоэтина на показатели спектрального анализа волновой структуры сердечного ритма у больных ХПН, находящихся на гемодиализе (М ± m)
|
Группы Показатели |
Группа 2 ХПН до диализа n = 40 |
Группа 3 ХПН после диализа n = 40 |
Группа 4 ХПН + ЭПО до диализа (n = 32) |
Группа 5 ХПН + ЭПО последиализа (n = 32) |
|
TP, мс2/Гц |
629,46 ± 137,02 |
1096 ± 213,39 |
1228,79 ± 277,53 # |
2271,53 ± 465,11 ^ |
|
HF, % |
25,03 ± 3,53 |
24,23 ± 3,57 |
23,08 ± 4,26 |
35,15 ± 4,47 |
|
LF, % |
26,00 ± 2,46 |
22,41 ± 1,65 |
21,17 ± 2,13 |
18,96 ± 1,65 |
|
VLF, % |
48,95 ± 3,74 |
53,37 ± 3,54 |
55,77 ± 4,57 |
45,89 ± 4,53 |
Для выделения наиболее значимых, маркерных показателей аффективного статуса, психофизиологических параметров и функционального состояния вегетативной нервной системы у больных ХПН был использован метод многомерного статистического анализа – логистическая регрессия. Основанием для отбора признаков, которые могли предлагаться алгоритму в качестве предикторов в уравнение логистической регрессии, являлись результаты анализа многочисленных парных таблиц сопряженности, а также анализа линейных моделей. Наличие статистически значимых связей между качественными и количественными признаками в группах «контроль», с одной стороны, и группами «ХПН до диализа», «ХПН после диализа», с другой, обосновало формирование спектра потенциальных предикторов для уравнений логистической регрессии. Установлено, что максимальной предсказательной ценностью обладают следующие показатели:
1) аффективного статуса – общий уровень тревожности, тесты «активность» и настроение»;
2) психофизиологического статуса – время простой зрительно-моторной реакции;
3) функционального состояния вегетативного отдела нервной системы – показатель RMSSD (the square root of the mean squred differences of successive NN interval).
Далее с помощью метода логистической регрессии проведен анализ взаимосвязи между группами «ХПН до диализа», «ХПН после диализа» и всем спектром исследуемых показателей. Установлено, что эффект диализной процедуры наиболее значимо связан с показателями аффективного статуса – общий уровень тревожности и тест «активность»; показателем психофизиологического статуса – время простой зрительно-моторной реакции; показателем вегетативного отдела нервной системы – VLF-компонента при спектральном анализе вариабельности сердечного ритма.
Для дифференциации собственных эффектов ЭПО на аффективный статус от процедуры гемодиализа продолжено использование метода логистической регрессии в группе больных ХПН, принимавших терапию ЭПО. Применяя различные подходы, мы создали 8 математических моделей логистической регрессии в группе «ХПН + ЭПО + диализ» для изучения ее связи с основными предикторами. Установлено, что совместные эффекты диализной процедуры и приема ЭПО у больных ХПН наиболее значимо связаны со следующими показателями:
1) аффективного статуса – общий уровень тревожности, тесты «активность» и «настроение»;
2) психофизиологического статуса – время простой зрительно-моторной реакции и уровень функциональных возможностей.
Полученные результаты констатируют, что эффекты ЭПО у больных ХПН, находящихся на гемодиализе, направлены на ведущие, как было установлено ранее, показатели. Причем наиболее весомый вклад среди показателей аффективного статуса имеют общий уровень тревожности и тест «настроение», так как у них наблюдается максимальный % согласия между фактической принадлежностью наблюдений к группе «ХПН + ЭПО + диализ» и предсказанной по уравнению логит-регрессии. Далее проведен сравнительный анализ связи показателей общего уровня тревожности и теста «настроение» с группами «контроль», «ХПН + ЭПО» и «ХПН + ЭПО + диализ» по медианному критерию, критерию Ван дер Вардена и таблиц сопряжённости для этих трёх групп. Результаты сравнения показали, что медианы и средние значения признаков «общий уровень тревожности» и теста «настроение» в исследуемых группах статистически значимо отличаются (р < 0,001). Причем группа «ХПН + ЭПО + диализ» оказалась индифферентна по признакам «общий уровень тревожности» и теста «настроение», а связь с ними по медиане присуща только группе «ХПН + ЭПО». Полученные результаты позволяют констатировать, что у больных ХПН, находящихся на гемодиализе и принимающих ЭПО, изменения аффективного статуса обусловлены собственными эффектами ЭПО, а не сочетанным действием терапии ЭПО и гемодиализной терапии.
Выводы
Таким образом, установлено, что у больных ХПН наиболее значимыми показателями аффективного статуса являются общий уровень тревожности, тесты «активность» и «настроение»; психофизиологического статуса – время простой зрительно-моторной реакции; функциональной активности вегетативного отдела нервной системы – показатель вариабельности сердечного ритма rmssd (квадратный корень из среднего квадратов разностей величин последовательных пар интервалов N-N). Процедура гемодиализа приводит к частичному восстановлению показателей аффективного статуса у больных ХПН. Эфферентный эффект диализной процедуры наиболее значимо связан с показателями общего уровня тревожности и теста «активность». Применение ЭПО у больных ХПН приводит к восстановлению наиболее значимых показателей аффективного статуса: общего уровня тревожности, тестов «активность» и «настроение» после процедуры гемодиализа. С использованием метода многомерного статистического анализа установлено, что изменения показателей аффективного статуса у больных ХПН обусловлены собственными эффектами ЭПО, а не сочетанным влиянием ЭПО и процедуры гемодиализа. Полагаем, что разработанные системы моделей логит-регрессии для больных ХПН могут быть использованы для исследования индивидуальных особенностей аффективного статуса в динамике заболевания и разработки перспективных и рациональных схем сомато- и психофармакотерапии, немедикаментозной психотерапевтической коррекции.
Исследование выполнено при финансовой поддержке гранта Российского гуманитарного научного фонда: проект 11-36-00352а2 «Оптимизация методов мониторинга и коррекции аффективных расстройств у больных хронической почечной недостаточностью».
Рецензенты:
Тишевская Н.В., д.м.н., профессор кафедры нормальной физиологии, ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Минздрава России, г. Челябинск;
Цейликман В.Э., д.б.н., профессор, заведующий кафедрой биологической химии, ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Минздрава России, г. Челябинск.
Работа поступила в редакцию 04.02.2013.