Ревматоидный артрит (РА) относится к числу наиболее распространенных и тяжелых хронических заболеваний суставов и у большинства пациентов приводит к быстрой потере временной и стойкой трудоспособности, сокращению продолжительности жизни. Кроме того, в настоящее время признанным фактом является повышение заболеваемости и смертности от преждевременных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у больных РА. До 50 % избыточной смертности обусловлено ишемической болезнью сердца (ИБС), за которой тесно следуют цереброваскулярные заболевания. По данным мировой литературы у больных РА стандартизированный коэффициент смертности от ССЗ повышен в 1,5 раза по сравнению с общей популяцией. Однако традиционные факторы риска ССЗ не позволяют полностью объяснить наблюдаемое при РА повышение частоты заболеваемости и смертности [7].
В развитии этих осложнений наряду с хорошо известными традиционными факторами сердечно-сосудистого риска важное значение отводится так называемым «новым» факторам, среди которых особенное место отводится провоспалительным медиаторам, таким как цитокины, молекулы межклеточной адгезии SVCAM-1, С-реактивный белок, которые позиционируются в качестве маркеров атеросклеротического риска. Важное значение в этом процессе отводится лептину – адипоцитокину, который не только участвует в регулировании обмена липидов и углеводов, но и, как предполагается, оказывает влияние на функциональное состояние эндотелия сосудистой стенки, процессы воспаления, тромбообразования [6, 13].
Поэтому внимание исследователей в последние годы привлекает изучение активности иммунного воспаления, ее роли в прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний, что особенно актуально с позиций потенциальной обратимости данных изменений под влиянием терапии. Активно исследуемым направлением патогенеза сердечно-сосудистой патологии является изучение упруго-эластических свойств сосудистого русла, повышение жесткости которого рассматривается в качестве независимого фактора сердечно-сосудистого риска [3]. Эти положения определяют актуальность и научно-практическую значимость изучения иммунных и неиммунных механизмов патологической ригидности артериального русла при РА, что особенно важно не только с позиций определения индивидуального прогноза, но и в качестве мишени для терапевтической коррекции.
Принимая во внимание роль воспаления в развитии атеросклероза, важным аспектом исследований является изучение влияния препаратов базисной противовоспалительной терапии РА на риск ССЗ. С этих позиций особый интерес представляет новая группа противовоспалительных средств – генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) и прежде всего антагонистов фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α), доказавших высокую эффективность в снижении активности заболевания и рентгенологических признаков поражения суставов при РА [9]. Известно, что ФНО-α вовлечен во все стадии атеросклероза, включая дисфункцию эндотелия, образование и разрыв бляшек и усиление протромботического состояния [15]. При хронических заболеваниях ФНО-α также способен индуцировать инсулинрезистентность и дислипидемию [10, 14]. На основании вышеизложенного можно полагать, что блокирование ФНО-α способно замедлить процесс атеросклеротических поражений и тем самым снизить нагрузку на сердечно-сосудистую систему у пациентов с РА.
Тем не менее имеющиеся к настоящему времени данные весьма противоречивы, в ряде работ указывается на наличие отрицательного влияния антагонистов ФНО на течение сердечной недостаточности и липидный профиль у больных РА [8]. В то же время в исследованиях Jacobsson L.T. et. al., 2005, показано снижение кардиоваскулярных осложнений у больных РА под влиянием терапии ГИБП [11]. Это обусловливает актуальность проведения исследований не только по изучению роли активности субклинического воспаления, лептинемии в прогрессировании жесткости сосудистого русла при РА, но и по оценке кардиоваскулярных эффектов ГИБП.
Поэтому целью исследования явилось изучение влияния терапии инфликсимабом на иммунологические маркеры кардиоваскулярного риска (ФНО-α, ИЛ-6, вч-СРБ), лептинемию и ремоделирование артериального русла при ревматоидном артрите.
Материалы и методы исследования
В одномоментное поперечное исследование было включено 54 больных с достоверным по классификационным критериям ACR/EULAR (1987/2010) диагнозом РА с серонегативными по JgМ ревматоидного фактора (РФ) вариантом заболевания.Общая активность РА и функциональный класс (ФК) определялись согласно классификации РА, принятой на пленуме Ассоциации ревматологов России в 2007 году. Количественная оценка активности РА проводилась с использованием индекса DAS 28 (DiseaseActivityScore), рекомендованного EULAR [5]. Для оценки эффективности терапии использовались критерии EULAR, основанные на динамике индекса DAS 28.
Группа контроля включала 20 клинически здоровых лиц в возрасте 42,5 ± 5,3 года. Критериями включения пациентов в исследование явились: серонегативный по JgМ РФ РА 2-3 степени активности; наличие показаний и отсутствие противопоказаний к применению инфликсимаба; информированное согласие пациента о включении в исследование. Критериями исключения пациентов из исследования явились: серопозитивный по JgМ РФ и 1 степень активности РА; инфекционные процессы любой локализации; сахарный диабет, нарушение функции печени и почек, застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца.
Уровень РФ оценивали иммуноферментным методом (Orgentect, Германия). Содержание в сыворотке крови ФНО-α, ИЛ-6 определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем «Протеиновый контур» (Россия) в соответствии с прилагаемыми инструкциями. Концентрацию С-реактивного белка оценивали высокочувствительным иммуноферментным методом с использованием наборов «F. Hoffman-LaRoche» (Австрия). Уровень лептина исследовали методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) с помощью диагностических наборов «Diagnostic Biochem Canada Jnс» (Канада).
Исследование параметров ригидности сосудистой стенки проводили с помощью суточного монитора артериального давления компании «Петр Телегин» (г. Нижний Новгород) и программного комплекса BPLab. Визуализацию общих сонных артерий выполняли с использованием ультразвукового комплекса Acuson Х /10, оснащенного линейным датчиком 7 МГц в β-режиме.
Определение иммунологических маркеров кардиоваскулярного риска, уровня лептина в сыворотке крови и параметров ремоделирования артериального русла у больных РА проводилось до лечения и после 12 месяцев терапии инфликсимабом. Инфликсимаб вводили в/венно капельно по 200 мг/сутки в соответствии с рекомендуемой схемой: 0, 2, 4, 6 недели, затем каждые 8 недель в течении 12 месяцев. 95,6 % больных получали ИФ в комбинации с метотрексатом в дозе 11,8 ± 8,2 мг/неделю.
Статистическая обработка цифровых данных произведена с применением стандартного пакета прикладных программ Microsoft Еxcel и STATISTICA 6.0 for Windows. Статистический анализ количественных переменных основывался на различии средних арифмитических совокупностей. В случае двух несвязанных выборок использовался t-критерий Стьюдента с раздельной оценкой дисперсии для независимых групп. Для оценки зависимости между количественными параметрами рассчитывались коэффициенты линейной корреляции Пирсона, а в случае порядковых переменных вычислялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для сравнения исследуемого показателя до лечения с группой контроля использовали критерий Ньюмена−Кейлса. Для оценки достоверности изменений показателей на фоне лечения применялись критерии Стьюдента и Уилкоксона.
Результаты исследования и их обсуждение
Проведенное исследование показало, что у больных РА содержание в сыворотке крови ФНО-α и ИЛ-6 превышало их уровни в группе контроля в 3,1 ± 0,6 раза (р < 0,05) и в 9,6 ± 0,9 раза (р < 0,05) соответственно (табл. 1). Установлена достоверно более высокая концентрация вч-СРБ в сыворотке крови больных РА (9,9 ± 1,7 мг/л) в сравнении с контролем (1,6 ± 0,6 мг/л). Проведенные исследования показали, что у больных РА сывороточная концентрация лептина составила 16,2 ± 4,3 нг/мл и была выше контроля в 4,9 ± 0,6 раза (р < 0,05). Известно, что лептин оказывает и плейотропные эффекты, действуя через семейство I класса цитокиновых рецепторов, включающих рецептор для ИЛ-6, и по структуре гомологичен с ФНО-α и ИЛ-6 и другими семействами цитокинов, вследствие чего считается цитокиноподобной субстанцией [12].
Таблица 1
Влияние терапии инфликсимабом на провоспалительную цитокинемию, лептинемию и вч-СРБ у больных РА (M ± m)
|
Показатель |
Контроль (n = 20) |
Больные РА до лечения (n = 54) |
Больные РА через 12 месяцев терапииинфликсимабом (n = 54) |
|
1 |
2 |
3 |
|
|
ФНО-α, пкг/мл |
32,4 ± 3,6 |
158,4 ± 9,1*1 |
49,8 ± 5,7*1,2 |
|
ИЛ-6, пкг/мл |
15,8 ± 3,9 |
149,5 ± 9,1*1 |
19,6 ± 4,4*1,2 |
|
Вч-СРБ, мг/л |
1,6 ± 0,6 |
9,9 ± 1,7 |
2,8 ± 0,3*1,2 |
|
Лептин, нг/мл |
3,7 ± 0,5 |
16,2 ± 4,3*1 |
6,1 ± 0,8*1,2 |
Примечание. * отмечены достоверные различия средних арифметических (p < 0,05), цифры рядом со звездочкой по отношению к показателям какой группы эти различия достоверны.
Изучение упруго-эластических свойств сосудистой стенки показало достоверное снижение у всех обследованных больных РА в сравнении с контролем времени распространения пульсовой волны (РТТ) – на 28,1 ± 1,6 %; увеличение индекса ригидности (ASI) – на 24,3 ± 2,8 % (р < 0,05), индекса аугментации (АIх) – на 64,8 ± 5,8 % (р < 0,05), SAI – на 21,4 ± 1,1 % (р < 0,05), что свидетельствует об уменьшении эластичности сосудистой стенки (табл. 2). Определение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ), характеризующей жесткость сосудистого русла и рассматриваемой в качестве интегрального показателя сердечно-сосудистого риска, показало её увеличение на 14,2 ± 1,2 % (р < 0,05) у больных РА в сравнении с контролем.
Таблица 2
Динамика показателей жесткости сосудистой стенки у больных РА на фоне лечения инфликсимабом (M ± m)
|
Параметры |
Контроль (n = 20) |
Больные РА |
|
|
До лечения (n = 54) |
После терапии инфликсимабом (n = 54) |
||
|
1 |
2 |
3 |
|
|
СРПВ (см/с) |
117,8 ± 14,5 |
148,4 ± 6,8*1 |
132,3 ± 6,4*1,2 |
|
РТТ (мс) |
164,5 ± 2,4 |
122,4 ± 11,4*1 |
136,1 ± 9,1*1,2 |
|
ASI |
37,3 ± 5,1 |
49,6 ± 3,1*1 |
42,5 ± 4,8*1,2 |
|
АIх (%) |
-30,9 ± 4,2 |
-16,6 ± 1,1*1 |
-21,8 ± 1,6*1,2 |
|
SAI (%) |
54,8 ± 2,3 |
66,3 ± 2,4*1 |
58,4 ± 1,6*1,2 |
Примечание. Звездочкой (*) отмечены достоверные отличия средних арифметических (р < 0,05), цифры рядом со звездочкой – по отношению к показателям какой группы эти различия достоверны.
В настоящее время в качестве независимого фактора сердечно-сосудистого риска рассматривают субклиническое поражение сонных артерий [2]. В связи с чем было проведено определение структурно-функциональных показателей общей сонной артерии (ОСА), показавшее увеличение диаметра ОСА у больных РА на 5,8 ± 0,6 % (р > 0,05) в сравнении с контролем (6,0 ± 0,2 мм) (табл. 3). Толщина КИМ при РА на 17,5 ± 0,4 % (р < 0,05) превышала значение контроля. Индекс жесткости, характеризующий процессы ремоделирования сосудистого русла, у больных РА в 1,4 ± 0,2 раза (р < 0,05) превосходил контрольный уровень.
Таблица 3
Эффективность влияния инфликсимаба на структурно-функциональные показатели общих сонных артерий у больных РА (M ± m)
|
№ п/п |
Группы обследованных |
Показатели |
||
|
Диаметр ОСА, мм |
Комплекс интима медиа, мм |
Индекс жесткости, усл. ед. |
||
|
1. |
Контроль (n = 20) |
6,0 ± 0,2 |
0,75 ± 0,1 |
4,8 ± 0,4 |
|
2. |
Больные РА до лечения (n = 54) |
6,4 ± 0,2*1 |
0,91 ± 0,2*1 |
6,2 ± 0,2*1 |
|
3. |
Больные РА после 12 месяцев терапии (n = 54) |
6,1 ± 0,1*2 |
0,80 ± 0,2*2 |
5,3 ± 0,3*2 |
Примечание. Звездочкой (*) отмечены достоверные отличия средних арифметических (р < 0,05), цифры рядом со звездочкой – по отношению к показателям какой группы эти различия достоверны.
Проведение многофакторного корреляционного анализа показало наличие прямых связей между индексом DAS28, отражающим активность системного воспаления при РА, и уровнем провоспалительных цитокинов: ФНО-α и ИЛ-6 (r = 0,59, p < 0,05; r = 0,66, p < 0,05 соответственно); DAS28 и КИМ ОСА (r = 0,45, p < 0,05). Определены прямые корреляционные связи между уровнем вч-СРБ и ФНО-α, ИЛ-6 (r = 0,53, p < 0,05; r = 0,68, p < 0,05 соответственно). Установлены положительные достоверные связи между СРПВ и индексом DAS28, характеризующим активность РА (r = 0,41, p < 0,05); индексами DAS28 и AIx (r = 0,49, р < 0,05); индексами DAS28 и ASI (r = 0,39, р < 0,05). Обратная корреляционная связь установлена между индексом DAS28 и РТТ (r = –0,37, р < 0,05). Выявлены прямые корреляционные зависимости между концентрацией ИЛ-6 и индексом AIх (r = 0,48, р < 0,05); ФНО-α и индексом AIх (r = 0,51, р < 0,05), ИЛ-6 и СРПВ (r = –0,61, p < 0,05), обратные корреляционные зависимости определены между уровнем в сыворотке крови ФНО-α и РТТ (r = –0,57, р < 0,05). Кроме того, определены прямые корреляционные связи между СРПВ и уровнем лептина (r = 0,56, p < 0,05); обратная зависимость определена между PTT и уровнем лептина (r = –0,48, p < 0,05). Достоверные положительные взаимосвязи выявлены между уровнем лептина и индексом AIх и ASI (r = 0,43, p < 0,05; r = 0,52, p < 0,05). Таким образом, результаты многофакторного корреляционного анализа свидетельствуют о патогенетической роли активности воспаления и гиперлептинемии в развитии структурно-функциональных нарушений сосудистого русла при РА.
Оценка клинической эффективности терапии инфликсимабом у обследованных больных показала, что ремиссия (DAS28 < 2,6) была диагностирована у 43 (79,6 %) больных (р < 0,05); у 11 (20,4 %) больных (р < 0,05) определена минимальная активность заболевания (DAS28 < 3,2). Проведенный мониторинг лабораторных показателей после 12 месяцев терапии инфликсимабом установил достоверное снижение уровня провоспалительных цитокинов: концентрация ФНО-α уменьшилась в 3,3 ± 1,1 раза, ИЛ-6 – в 7,4 ± 1,6 раза. Уровень вч СРБ снизился до 2,8 ± 0,3 мг/л (p < 0,05). Также наблюдалось достоверное уменьшение в 1,3 ± 0,2 раза (p < 0,05) сывороточной концентрации лептина.
Изучение параметров жесткости сосудистой стенки после терапии инфликсимабом выявило достоверное увеличение времени распространения пульсовой волны на 14,5 ± 2,1 % (р < 0,05). Также достигнуто значимое увеличение индексов аугментации (АIх) и ригидности (ASI), определяющих эластичность сосудистой стенки, в 1,2 ± 0,4 раза и на 9,7 ± 1,4 % (р < 0,05) соответственно. У больных РА после терапии инфликсимабом установлено достоверное снижение СРПВ на 17,4 ± 1,4 % (р < 0,05). СРПВ напрямую зависит от артериальной растяжимости и жесткости: чем больше ригидность сосудистой стенки и меньше ее растяжимость, тем больше СРПВ и соответственно меньше РТТ. Следует отметить, что СРПВ является мощным предиктором сердечно-сосудистой смертности, её снижение у больных РА после проведенного лечения является прогностически благоприятным фактором, указывающим на снижение риска кардиоваскулярной патологии.
При изучении влияния длительной терапии инфликсимабом на структурно-функциональные параметры ОСА выявлено уменьшение признаков ремоделирования, так, диаметр ОСА уменьшился до 6,1 ± 0,1 мм, КИМ − до 0,8 мм и индекс жесткости до 5,3 ± 0,3 (p < 0,05), что потенциально связано со снижением риска кардиоваскулярных осложнений.
Анализ полученных данных установил высокую клиническую эффективность терапии инфликсимабом при серонегативном по JgM РФ варианте РА, что согласуется с результатами исследований других авторов[1, 4, 9]. Выявлено, что наряду с провоспалительной цитокинемией, гиперлептинемия вносит существенный вклад в прогрессирование патологического ремоделирования сосудистого русла при РА. Кроме того, проведенные исследования показали, что терапия инфликсимабом у больных РА наряду с противовоспалительной эффективностью (снижение сывороточной концентрации вч-СРБ, ФНО-α, ИЛ-6), уменьшает гиперлептинемию, что сопровождается достоверным улучшением структурно-функциональных свойств сосудистого русла (снижением скорости пульсовой волны, индексов аугментации и ригидности, КИМ и диаметра ОСА), что является положительным прогностическим признаком, поскольку связано со снижением риска кардиоваскулярной патологии при серонегативном по JgM РФ варианте РА.
Рецензенты:
Никитин А.В., д.м.н., профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней, ГБОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия имени Н.Н. Бурденко» Минздравсоцразвития России, г. Воронеж;
Вишневский В.И., д.м.н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней медицинского института, ФГБОУ ВПО «Орловский государственный университет» Минобрнауки России, г. Орел.
Работа поступила в редакцию 10.01.2013.