Рост соматической патологии и частоты осложнений беременности способствует росту неврологических нарушений у детей первого года жизни, достигая по данным Комитета экспертов Всемирной Организации Здравоохранения 20% [1]. Среди факторов, предрасполагающих к неблагоприятным исходам беременности, рассматривают гипергомоцистеинемию, способствующую патологическим изменениям сосудистой стенки [2, 8]. Но состояние здоровья новорожденных, рожденных от матерей с гипергомоцистеинемией, изучено недостаточно. Так же мало данных о влиянии времени начала проводимой гомоцистеинкорригирующей терапии на течение беременности, перинатальные исходы и состояние детей первого года жизни у женщин с гипергомоцистеинемией.
Целью работы явилось изучение особенностей течения, исходов беременности и катамнеза детей, рожденных от женщин с гипергомоцистеинемией, которым корригирующая терапия проводилась с прегравидарного этапа или со времени постановки на диспансерный учет.
Материалы и методы исследования
Течение беременности, исходы и состояние новорожденных изучено у 181 женщины в возрасте от 18 до 36 лет (средний возраст 25,3 ± 0,5 лет). Женщин в сравниваемых группах рандоминизировали по возрасту, социальному статусу, паритету гинекологической и экстрагенительной патологии на две клинические группы. Основную группу составили 115 женщин с гипергомоцистеинемией, из которых выделены три подгруппы. В I подгруппу вошли 40 женщин со средним уровнем гомоцистеина 16,4 ± 0,42 мкмоль/л, которые начали прием фолатов с этапа прегравидарной подготовки, за два месяца до планируемой беременности. В качестве гомоцистеинкорригирующего препарата был использован витаминно-минеральный комплекс для беременных «Элевит Пронаталь», в состав которого входит фолиевая кислота в дозировке 800 мкг и необходимые для метаболизма гомоцистеина витаминов группы В: В6 - 2,6 мг, и В12 - 4 мкг, витамины: А - 1,2 мг, В1 - 1,6 мг, В2 - 1,8 мг, С - 100 мг, D3 - 12,5 мкг, Е - 15 мг, биотин - 0,2 мг, пантотенат кальция - 10 мг, никотина- мид - 19 мг) и комплекс эссенциальных минералов (Са - 125 мг, Mg - 100 мг, P - 125 мг, Fe - 60 мг, Cu - 1 мг, Mn - 1 мг, Zn - 7,5 мг), в дозировках, рекомендуемых для беременных (по нормативам РФ, 2006. Ко II подгруппе отнесены 42 пациентки с гипергомоцистеинемией (15,4 ± 0,32 мкмоль/л), которые получали препарат «Ангиовит», содержащий 500 мкг фолиевой кислоты в комплексе с витаминами В6 - 4 мг и В12 - 6 мкг.
В III подгруппу вошли беременные, с гипергомоцистеинемией (14,1 ± 0,55 мкмоль/л), выявленной в первом триместре беременности во время постановки на диспансерный учет. Начало корригирующей терапии в данной группе приходится на 9,9 ± 0,54 недель беременности. Женщины в этой группе получали фолиевую кислоту в стандартной дозировке, назначаемой в женских консультациях при постановке на диспансерный учет по беременности - 400 мкг в сутки, по рекомендациям FDA категория А [9].
В группу сравнения вошли 66 беременных в возрасте от 19 до 34 лет (средний возраст 25,5 ± 0,6 лет) с уровнем гомоцистеина в пределах референтных значений (5,23 ± 0,18 мкмол/л).
Всем женщинам проводилось клиническое обследование, включавшее трехкратный ультразвуковой скрининг состояния плода в сроки 11-14, 20-24, 32-34 недели беременности на аппарате «Hawk 2101» - Medical Utrasaund Scanners (Дания) с многочастотными трансабдоминальными и трансвагинальными датчиками, а также на аппарате «Алока-650». Состояние маточно-плацентарного, плодово-плацентарного кровотока и плодового кровотока оценивали допплеровским исследованием при помощи ультразвуковых аппаратов «Combison 420», «Phillips HD11» в сроки 22-24, 32-34 недели. Кардиотокографическое исследование осуществляли после 34-недельного срока беременности с помощью автоматизированного фетального монитора-анализатора.
Состояние новорожденных в группах оценивали по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах жизни [3]. Зрелость плода определяли клинически - по совокупности морфологических и функциональных признаков. Учитывались также антропометрические показатели (вес, рост плодов). На 3-6 сутки новорожденным аппаратом «Siemens» с использованием линейного датчика проводили нейросонографическое исследование по стандартной методике - через большой родничок в коронарной и сагиттальной плоскостях. Для оценки состояния детей в течение первого года жизни анализировали истории развития ребенка (учетная форма 112/у).
Исследование проводилось с информированного согласия всех наблюдаемых беременных, после их предварительного ознакомления со стандартным протоколом и дизайном исследования. Дизайн исследования был одобрен на заседании локального Этического комитета при ГБО ВПО АГМУ Минздравсоцразвития России (протокол №11 от 25.12.2009).
Статистическая обработка данных выполнялась с помощью пакета прикладных программ «Statistica 7.0». Качественные показатели сравнивали с помощью критерия χ2 с поправкой Йетса и Фишера. Для сравнения нескольких независимых выборок использовали ранговый дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса, для попарного сравнения групп применяли критерий Ньюмана-Кеулса. Данные представлены в виде средних значений и ошибки среднего. Статистическая значимость различий оценивалась при вероятности справедливости нулевой гипотезы менее 0,05% (p < 0,05).
Результаты исследования и их обсуждение
Сравнительная оценка особенностей течения беременности у обследованных нами женщин в зависимости от срока назначения гомоцистеинкорригирующей терапии показала следующее. У женщин, получавших фолиевую кислоту с прегравидарного этапа, как при использовании витаминно-минерального комплекса Элевит Пронаталь с дозой фолиевой кислоты 800 мкг, так и при применении Ангиовита, содержащего 500 мкг фолатов в комплексе с витаминами группы В, не было выявлено статистически значимых различий (p > 0,05). У пациенток, которые получали фолиевую кислоту в стандартной дозировке - 400 мкг со времени постановки на диспансерный учет (9,9 ± 0,54 недель беременности) статистически значимо чаще (p < 0,05) наблюдались осложнения беременности, в сравнении с пациентками, у которых гомоцистеинкорригирующая терапия проводилась с прегравидарного этапа (табл. 1).
Как видно из табл. 1, практически у трети женщин с гипергомоцистеинемией (30,3%), которые получали фолиевую кислоту в стандартной дозировке со времени постановки на диспансерный учет, беременность была осложнена угрозой прерывания на ранних сроках, что было статистически значимо чаще в сравнении с данными пациенток, которые получали фолаты в составе витаминно-минерального комплекса Элевит Пронаталь (p = 0,02) и препарата Ангиовит с этапа прегравидарной подготовки (p = 0,04) и у беременных с нормальными значениями гомоцистеина (p = 0,03).
В подгруппе пациенток, получавших фолаты со времени постановки на диспансерный учет, в 15,2% случаев на этапе госпитализации в стационар с клиническими проявлениями угрозы прерывания беременности, при эхоскопическом исследовании была диагностирована ретрохориальная гематома. Кроме того, более чем у трети беременных (39,4%), лечение которых начато позже 9-недельного срока, выявлены эхоскопические маркеры плацентарной недостаточности (несоответствие толщины плаценты сроку гестации, изменение количества околоплодных вод). Последние диагностировались статистически значимо чаще в данной подгруппе (39,4%) в сравнении с беременными, которые получали витаминно-минеральный комплекс Элевит Пронаталь (7,5%, p < 0,002), препарат Ангиовит (14,3%, p < 0,017) и женщинами группы сравнения (15,2%, p < 0,015). Вероятно, выявленные особенности могли быть обусловлены сосудистыми нарушениями, сформировавшимися еще в процессе плацентации.
Таблица 1. Частота осложнений беременности у женщин в сравниваемых группах
|
Осложнения беременности |
Терапия с прегравидарного этапа |
III группа (n = 33) (3) |
Группа cравнения (n = 66) (4) |
p |
|||||
|
I подгруппа (n = 40) (1) |
II подгруппа (n = 42) (2) |
||||||||
|
абс. |
% |
абс. |
% |
абс. |
% |
абс |
% |
||
|
Угроза прерывания в ранние сроки |
3 |
7,5 |
4 |
9,5 |
10 |
30,3 |
7 |
10,6 |
p1-p3 = 0,02 p2-p3 = 0,04 p3-p4 = 0,03 |
|
Угроза преждевременных родов |
4 |
10,0 |
5 |
11,9 |
12 |
36,4 |
10 |
15,2 |
p1-p3 = 0,01 p2-p3 = 0,02 p3-p4 = 0,03 |
|
Плацентарная недостаточность |
5 |
12,5 |
6 |
14,3 |
13 |
39,4 |
11 |
16,7 |
p1-p3 = 0,01 p2-p3 = 0,02 p3-p4 = 0,02 |
|
Гестоз |
5 |
12,5 |
5 |
11,9 |
12 |
36,4 |
9 |
13,6 |
p1-p3 = 0,03 p2-p3 = 0,02 p3-p4 = 0,02 |
|
Задержка развития плода |
0 |
0 |
0 |
0 |
3 |
9,1 |
0 |
0 |
p1-p3 < 0,001 p2-p3 < 0,001 p3-p4 < 0,001 |
Примечания:
p1-p3 - достоверность различий между первой и третьей группой (p < 0,05);
p2-p3 - достоверность различий между второй и третьей группой (p < 0,05);
p3-p4 - достоверность различий между третьей группой и группой сравнения (p < 0,05).
Плацентарная недостаточность и сосудистый эндотелиоз, формирующиеся на фоне поздней коррекции гипергомоцистеинемии, считаются предрасполагающими факторами к развитию гестоза [5, 6]. При оценке клинических проявлений гестоза по шкале Г.М. Савельевой (2008) нами установлено, что у женщин, которые получали фолаты с начала диспансерного наблюдения, его признаки выявлены у 36,4% обследованных. Это оказалось статистически значимо чаще (p < 0,05), чем в группе беременных, которым терапия проводилась с прегравидарного этапа, и в сравнении с группой женщин с референтными значениями гомоцистеина. У женщин сравниваемых клинических подгрупп диагностировали гестоз преимущественно легкой степени. У 9,1% беременных женщин с гипергомоцистеинемией, коррекция которой была начата со времени диспансерного наблюдения, установлена тяжелая степень гестоза.
Обследование новорожденных от матерей с различными подходами к гомоцистеинкорригирующей терапии, проводилось по стандартной методике и включало оценку по шкале Апгар и антропометрические исследования. Высокая частота осложненного течения беременности на фоне фолатной терапии, проводимой со времени диспансерного наблюдения, возможно, была причиной рождения детей с более низкими оценками по шкале Апгар и весо-ростовыми показателями. У этих новорожденных статистически значимо чаще (p < 0,05), чем в сравниваемых подгруппах, оценка по шкале Апгар на первой минуте была менее 7 баллов и отмечалась тенденция к большей доле встречаемости гипотрофии (табл. 2).
Наши результаты соответствовали данным Z. Yates (2005), который показал, что эмбриональный период, протекающий в условиях гипергомоцистеинемии, приводит к рождению детей с низкой массой тела [10]. У трети новорожденных (27,3%), рожденных от матерей, которые получали фолаты со времени диспансерного наблюдения в стандартной дозировке статистически значимо чаще наблюдалось гипоксически-ишемическое поражение центральной нервной системы, в сравнении с детьми, матери которых получали комплексный витаминно-минеральный препарат с дозой фолиевой кислоты 800 мкг (5%, p = 0,02) и препарат, содержащий 500 мкг фолиевой кислоты и витамины группы В (7,1%, p = 0,04) и детьми матерей из группы сравнения (9,1%, p = 0,04).
Таблица 2. Оценка по шкале Апгар на первой минуте и вес новорожденных в сравниваемых группах
|
Состояние новорожденных |
Терапия с прегравидарного этапа |
III группа (n = 33) |
Группа сравнения (n = 66) |
p |
|||||
|
I группа (n = 40) |
II группа (n = 42) |
||||||||
|
абс. |
% |
абс. |
% |
абс. |
% |
абс |
% |
||
|
Оценка по шкале Апгар < 7 баллов |
2 |
5,0 |
3 |
7,1 |
9 |
27,3 |
4 |
6,1 |
p1-p3 = 0,02 p2-p3 = 0,03 p3-p4 = 0,01 |
|
Масса тела менее 2500 г |
0 |
0 |
1 |
2,4 |
4 |
12,1 |
3 |
4,5 |
p1-p3 < 0,01 p2-p3 = 0,17 p3-p4 = 0,22 |
Примечания:
p1-p3 - достоверность различий между первой и третьей группой (p < 0,05);
p2-p3 - достоверность различий между второй и третьей группой (p < 0,05);
p3-p4 - достоверность различий между третьей группой и группой сравнения (p < 0,05).
По данным нейросонографии, у новорожденных с клиническими проявлениями гипоксически-ишемического поражения центральной нервной системы были установлены расширения, деформации и кисты сосудистых сплетений, в 3% случаев в группе детей, матери которых получали препараты фолиевой кислоты со времени постановки на диспансерный учет, наблюдались признаки внутрижелудочкового кровоизлияния.
У женщин, которые получали фолаты в стандартной дозировке со времени диспансерного наблюдения, на второй этап выхаживания был переведен почти каждый третий новорожденный (33,3%),что в 4,4 раза чаще, по сравнению с детьми женщин, которые получали фолаты с прегравидарного этапа в дозировке 800 мкг в составе витаминно-минерального комплекса (7,5%, р = 0,01) и в 2,8 раза в сравнении с женщинами, получавшими в качестве лечения гипергомоцистеинемии 500 мкг фолиевой кислоты в комплексе с витаминами группы В (11,9%; p = 0,02), и в 3,7 раза чаще в сравнении с детьми группы сравнения (9,1%; p = 0,004).
Изучение годового катамнеза детей показало аналогичные закономерности. У 45,5%, детей, матери которых получали фолатную терапию со времени диспансерного учета, в течение первого года жизни выявлялась неврологическая патология. Частота выявленных отклонений имела статистическую значимость в сравнении с детьми, рожденными от женщин, получавших витаминно-минеральный комплекс Элевит Пронаталь с этапа прегравидарной подготовки (15,0%, p = 0,01) и препарат Ангиовит (19,0%, p = 0,02). Также значимо чаще (p < 0,05) у детей, рожденных мамами, получавшими фолаты со времени постановки на диспансерный учет, диагностировали гипертензионно-гидроцефальный синдром, клиническими проявлениями которого были вялость, поверхностный сон, нарушение нервно-рефлекторной возбудимости (табл. 3).
Другими проявлениями функциональной недостаточности нервной системы, которые статистически значимо чаще (p < 0,05) встречались у детей, рожденных матерями из данной подгруппы, стали церебрастенический синдром и снижение предречевого развития - дети плохо произносили звуки и слоги, не стремились к их повторению.
Кроме того, у детей, рожденных от матерей с повышенным уровнем гомоцистеина и получавших фолаты только с 9-й недели беременности, наблюдалась незрелость тазобедренного сустава. Доля таких детей в третьей подгруппе составила 21,2%, что оказалось статистически значимо чаще, чем у детей, матери которых получали с прегравидарного этапа комплексный витаминно-минеральный препарат с дозировкой фолиевой кислоты 800 мкг (p < 0,001) и у детей, рожденных от женщин, которым фолатная терапия проводилась препаратом, содержащим 500 мкг фолиевой кислоты в комплексе с витаминами группы В (p < 0,01). Как показано в исследовании Z.A. Azizi (2010), образование такого дефекта возможно на фоне гипергомоцистеинемии, нарушающей процесс дифференцировки хрящевой ткани [4]. Поэтому при позднем назначении корригирующей терапии гипергомоцистеинемии она оказывается неэффективной [7].
Таблица 3. Частота неврологической патологии у детей первого года жизни в сравниваемых группах
|
Заболевания |
Терапия с прегравидарного этапа |
III подгруппа (n = 33) (3) |
Группа сравнения (n = 66) (4) |
p |
|||||
|
I подгруппа (n = 40) (1) |
II подгруппа (n = 42) (2) |
||||||||
|
абс. |
% |
абс. |
% |
абс. |
% |
абс |
% |
||
|
Неврологическая патология |
6 |
15,0 |
8 |
19,0 |
15 |
45,5 |
18 |
27,3 |
p1-p3 = 0,01 p2-p3 = 0,02 p3-p4 = 0,07 |
|
Цереброастенический синдром |
1 |
2,5 |
2 |
4,7 |
6 |
18,2 |
6 |
9,1 |
p1-p1 = 0,41 p2-p3 = 0,15 p3-p4 = 0,33 |
|
Гипертенз 29 6,1 2ионно-гидроцефальный синдром |
1 |
2,5 |
1 |
2,3 |
8 |
24,2 |
2 |
3,0 |
p1-p3 = 0,01 p2-p3 = 0,01 p3-p4 = 0,002 |
|
Нарушение речевого развития |
2 |
5,0 |
4 |
9,5 |
11 |
33,0 |
8 |
12,1 |
p1-p1 = 0,002 p2-p3 = 0,02 p3-p4 = 0,02 |
|
Нервно-рефлекторная возбудимость |
4 |
10,0 |
3 |
7,1 |
10 |
30,0 |
8 |
12,1 |
p1-p3 = 0,04 p2-p3 = 0,01 p3-p4 = 0,05 |
Примечание:
p1-p3 - достоверность различий между первой и третьей группой (p < 0,05);
p2-p3 - достоверность различий между второй и третьей группой (p < 0,05);
p3-p4 - достоверность различий между третьей группой и группой сравнения (p < 0,05).
Заключение
Таким образом, эффективность фолатной терапии определяется прежде всего временем её начала, так как сравнительная оценка особенностей течения беременности у пациенток с гипергомоцистеинемией с различными подходами к проведению корригирующей терапии установила, что у женщин, получавших фолиевую кислоту с прегравидарного этапа, как при использовании витаминно-минерального комплекса Элевит Пронаталь с дозой фолиевой кислоты 800 мкг, так и при применении Ангиовита, содержащего 500 мкг фолатов в комплексе с витаминами группы В, не было выявлено статистически значимых различий (p > 0,05). Лечение, проводимое с прегравидарного этапа, способствует снижению частоты осложненного течения беременности и перинатальной патологии, ассоциированной с гипоксически-ишемическим поражением центральной нервной системы. Проведение фолатной терапии позже 9-ти недель беременности статистически значимо чаще сопровождается развитием гипертензионно-гидроцефального синдрома, нарушением предречевого развития и нервно-рефлекторной возбудимости, а также формированием незрелого тазобедренного сустава.
Рецензенты:
-
Фадеева Н.И., д.м.н., профессор, зав.кафедрой акушерства и гинекологии №1, ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет», г. Барнаул;
-
Игитова М.Б., д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии №2, ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет», г. Барнаул.
Работа поступила в редакцию 24.08.2012.
center