Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,749

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ, СОСТОЯНИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ И ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ У ЖЕНЩИН С ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЕЙ С РАЗЛИЧНЫМИ ПОДХОДАМИ К ФОЛАТНОЙ ТЕРАПИИ

Гурьева В.А. 1 Костькина Я.М. 1
1 ГБОУ ВПО «Алтайский Государственный медицинский университет», Барнаул, Россия
В статье представлена сравнительная оценка течения беременности, перинатальной патологии и катамнеза детей первого года жизни, рожденных от матерей с гипергомоцистеинемией, которые получали корригирующую терапию с прегравидарного этапа (за два месяца до планируемой беременности) и с момента постановки на диспансерный учет (9,9±0,54 недель беременности). В качестве гомоцистеинкорригирующих препаратов на прегравидарном этапе женщины получали Элевит Пронаталь, содержащий 12 витаминов (включая 800 мкг фолиевой кислоты, 4 мкг витамина В12, 2,6 мг витамина В6) и 7 минералов, и препарат Ангиовит, который содержит фолиевую кислоту в дозе 500 мг, в комплексе с витаминами группы В (В6 -4мг, В12-6 мкг). Установлена более высокая частота осложнений беременности у женщин с фолатной терапией, проводимой после 9 недель: угроза прерывания беременности на раннем сроке, плацентарная недостаточность, гестоз, синдром задержки развития плода, более низкая оценка состояния новорожденных по шкале Апгар, высокая частота гипоксически-ишемического поражения центральной нервной системы, гипертензионно-гидроцефалического синдрома, нарушения предречевого развития.
гипергомоцистеинемия
течение беременности
состояние новорожденных
нейросонография
психоневрологические синдромы
1. Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных. - М.: Медпрессинформ, 2009. - 253 с.
2. Синюкова В.Н, Котельникова Н.Ю., Бинатова Н.Ю. Клинико-лабораторная оценка влияния гипергомоцистеинемии на сосудистый эндотелий у больных с артериальной гипертензией // Сибирский медицинский журнал (Томск). - 2011. - Т. 26, № 3, Вып. 2. - С. 120-121.
3. Шабалов Н.П. Педиатрия. - М.: Медпрессинформ, 2004. - 640 с.
4. Azizi Z.A, Zamani A., Omrani L.R. et al. Effects of hyperhomocysteinemia during the gestational period on ossification in rat embryo // Bone. - 2010. - Vol.46. - P. 1344-1348.
5. Fernandez M, Fernandez G., Diez-Ewald M. et al. Plasma homocysteine concentration and its relationship with the development of preeclampsia. Evects of prenatal administration of folic acid // Invest Clin. - 2005. - Vol. 46. - P. 187-195.
6. Kupferminc, M.J. Thrombophilia and pregnancy / M.J. Kupferminc // Reprod Biol Endocrinol. - 2003. - Vol. 14. - P. 111.
7. Roovers, E.A. Boere-Boonekamp M.M., Mostert A.K. The natural history of developmental dysplasia of the hip: sonographic findings in infants of 1-3 months of age / Pediatr Orthop B. - 2005. - Vol. 14. - P. 325-330.
8. Steegers-Theunissen R.P., Ван Iersel C.A., Peer P.G. Hyperhomocysteinemia, pregnancy complications, and the timing of investigation // Obstetrics and Gynecology. - 2004. - Vol. 1, № 2. - P. 333-336.
9. Weiss, R.S. Prescription medication use in pregnancy [electronic resource] / S.R. Weiss. - 2000. - Mode of access : http://www.medscape.com/viewarticle/408598.
10. Yates Z., Lucock M. G80A reduced folate carrier SNP modulates cellular uptake of folate and affords protection against thrombosis via a non homocysteine related mechanism // Life. Sci. 2005. - Vol 77. - P. 2735-2742.

Рост соматической патологии и частоты осложнений беременности способствует росту неврологических нарушений у детей первого года жизни, достигая по данным Комитета экспертов Всемирной Организации Здравоохранения 20% [1]. Среди факторов, предрасполагающих к неблагоприятным исходам беременности, рассматривают гипергомоцистеинемию, способствующую патологическим изменениям сосудистой стенки [2, 8]. Но состояние здоровья новорожденных, рожденных от матерей с гипергомоцистеинемией, изучено недостаточно. Так же мало данных о влиянии времени начала проводимой гомоцистеинкорригирующей терапии на течение беременности, перинатальные исходы и состояние детей первого года жизни у женщин с гипергомоцистеинемией.

Целью работы явилось изучение особенностей течения, исходов беременности и катамнеза детей, рожденных от женщин с гипергомоцистеинемией, которым корригирующая терапия проводилась с прегравидарного этапа или со времени постановки на диспансерный учет.

Материалы и методы исследования

Течение беременности, исходы и состояние новорожденных изучено у 181 женщины в возрасте от 18 до 36 лет (средний возраст 25,3 ± 0,5 лет). Женщин в сравниваемых группах рандоминизировали по возрасту, социальному статусу, паритету гинекологической и экстрагенительной патологии на две клинические группы. Основную группу составили 115 женщин с гипергомоцистеинемией, из которых выделены три подгруппы. В I подгруппу вошли 40 женщин со средним уровнем гомоцистеина 16,4 ± 0,42 мкмоль/л, которые начали прием фолатов с этапа прегравидарной подготовки, за два месяца до планируемой беременности. В качестве гомоцистеинкорригирующего препарата был использован витаминно-минеральный комплекс для беременных «Элевит Пронаталь», в состав которого входит фолиевая кислота в дозировке 800 мкг и необходимые для метаболизма гомоцистеина витаминов группы В: В6 - 2,6 мг, и В12 - 4 мкг, витамины: А - 1,2 мг, В1 - 1,6 мг, В2 - 1,8 мг, С - 100 мг, D3 - 12,5 мкг, Е - 15 мг, биотин - 0,2 мг, пантотенат кальция - 10 мг, никотина- мид - 19 мг) и комплекс эссенциальных минералов (Са - 125 мг, Mg - 100 мг, P - 125 мг, Fe - 60 мг, Cu - 1 мг, Mn - 1 мг, Zn - 7,5 мг), в дозировках, рекомендуемых для беременных (по нормативам РФ, 2006. Ко II подгруппе отнесены 42 пациентки с гипергомоцистеинемией (15,4 ± 0,32 мкмоль/л), которые получали препарат «Ангиовит», содержащий 500 мкг фолиевой кислоты в комплексе с витаминами В6 - 4 мг и В12 - 6 мкг.

В III подгруппу вошли беременные, с гипергомоцистеинемией (14,1 ± 0,55 мкмоль/л), выявленной в первом триместре беременности во время постановки на диспансерный учет. Начало корригирующей терапии в данной группе приходится на 9,9 ± 0,54 недель беременности. Женщины в этой группе получали фолиевую кислоту в стандартной дозировке, назначаемой в женских консультациях при постановке на диспансерный учет по беременности - 400 мкг в сутки, по рекомендациям FDA категория А [9].

В группу сравнения вошли 66 беременных в возрасте от 19 до 34 лет (средний возраст 25,5 ± 0,6 лет) с уровнем гомоцистеина в пределах референтных значений (5,23 ± 0,18 мкмол/л).

Всем женщинам проводилось клиническое обследование, включавшее трехкратный ультразвуковой скрининг состояния плода в сроки 11-14, 20-24, 32-34 недели беременности на аппарате «Hawk 2101» - Medical Utrasaund Scanners (Дания) с многочастотными трансабдоминальными и трансвагинальными датчиками, а также на аппарате «Алока-650». Состояние маточно-плацентарного, плодово-плацентарного кровотока и плодового кровотока оценивали допплеровским исследованием при помощи ультразвуковых аппаратов «Combison 420», «Phillips HD11» в сроки 22-24, 32-34 недели. Кардиотокографическое исследование осуществляли после 34-недельного срока беременности с помощью автоматизированного фетального монитора-анализатора.

Состояние новорожденных в группах оценивали по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах жизни [3]. Зрелость плода определяли клинически - по совокупности морфологических и функциональных признаков. Учитывались также антропометрические показатели (вес, рост плодов). На 3-6 сутки новорожденным аппаратом «Siemens» с использованием линейного датчика проводили нейросонографическое исследование по стандартной методике - через большой родничок в коронарной и сагиттальной плоскостях. Для оценки состояния детей в течение первого года жизни анализировали истории развития ребенка (учетная форма 112/у).

Исследование проводилось с информированного согласия всех наблюдаемых беременных, после их предварительного ознакомления со стандартным протоколом и дизайном исследования. Дизайн исследования был одобрен на заседании локального Этического комитета при ГБО ВПО АГМУ Минздравсоцразвития России (протокол №11 от 25.12.2009).

Статистическая обработка данных выполнялась с помощью пакета прикладных программ «Statistica 7.0». Качественные показатели сравнивали с помощью критерия χ2 с поправкой Йетса и Фишера. Для сравнения нескольких независимых выборок использовали ранговый дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса, для попарного сравнения групп применяли критерий Ньюмана-Кеулса. Данные представлены в виде средних значений и ошибки среднего. Статистическая значимость различий оценивалась при вероятности справедливости нулевой гипотезы менее 0,05% (p < 0,05).

Результаты исследования и их обсуждение

Сравнительная оценка особенностей течения беременности у обследованных нами женщин в зависимости от срока назначения гомоцистеинкорригирующей терапии показала следующее. У женщин, получавших фолиевую кислоту с прегравидарного этапа, как при использовании витаминно-минерального комплекса Элевит Пронаталь с дозой фолиевой кислоты 800 мкг, так и при применении Ангиовита, содержащего 500 мкг фолатов в комплексе с витаминами группы В, не было выявлено статистически значимых различий (p > 0,05). У пациенток, которые получали фолиевую кислоту в стандартной дозировке - 400 мкг со времени постановки на диспансерный учет (9,9 ± 0,54 недель беременности) статистически значимо чаще (p < 0,05) наблюдались осложнения беременности, в сравнении с пациентками, у которых гомоцистеинкорригирующая терапия проводилась с прегравидарного этапа (табл. 1).

Как видно из табл. 1, практически у трети женщин с гипергомоцистеинемией (30,3%), которые получали фолиевую кислоту в стандартной дозировке со времени постановки на диспансерный учет, беременность была осложнена угрозой прерывания на ранних сроках, что было статистически значимо чаще в сравнении с данными пациенток, которые получали фолаты в составе витаминно-минерального комплекса Элевит Пронаталь (p = 0,02) и препарата Ангиовит с этапа прегравидарной подготовки (p = 0,04) и у беременных с нормальными значениями гомоцистеина (p = 0,03).

В подгруппе пациенток, получавших фолаты со времени постановки на диспансерный учет, в 15,2% случаев на этапе госпитализации в стационар с клиническими проявлениями угрозы прерывания беременности, при эхоскопическом исследовании была диагностирована ретрохориальная гематома. Кроме того, более чем у трети беременных (39,4%), лечение которых начато позже 9-недельного срока, выявлены эхоскопические маркеры плацентарной недостаточности (несоответствие толщины плаценты сроку гестации, изменение количества околоплодных вод). Последние диагностировались статистически значимо чаще в данной подгруппе (39,4%) в сравнении с беременными, которые получали витаминно-минеральный комплекс Элевит Пронаталь (7,5%, p < 0,002), препарат Ангиовит (14,3%, p < 0,017) и женщинами группы сравнения (15,2%, p < 0,015). Вероятно, выявленные особенности могли быть обусловлены сосудистыми нарушениями, сформировавшимися еще в процессе плацентации.

Таблица 1. Частота осложнений беременности у женщин в сравниваемых группах

Осложнения беременности

Терапия с прегравидарного этапа

III группа (n = 33)

(3)

Группа cравнения (n = 66)

(4)

p

I подгруппа (n = 40)

(1)

II подгруппа (n = 42)

(2)

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс

%

Угроза прерывания в ранние сроки

3

7,5

4

9,5

10

30,3

7

10,6

p1-p3 = 0,02

p2-p3 = 0,04

p3-p4 = 0,03

Угроза преждевременных родов

4

10,0

5

11,9

12

36,4

10

15,2

p1-p3 = 0,01

p2-p3 = 0,02

p3-p4 = 0,03

Плацентарная недостаточность

5

12,5

6

14,3

13

39,4

11

16,7

p1-p3 = 0,01

p2-p3 = 0,02

p3-p4 = 0,02

Гестоз

5

12,5

5

11,9

12

36,4

9

13,6

p1-p3 = 0,03

p2-p3 = 0,02

p3-p4 = 0,02

Задержка развития плода

0

0

0

0

3

9,1

0

0

p1-p3 < 0,001

p2-p3 < 0,001

p3-p4 < 0,001

Примечания:

p1-p3 - достоверность различий между первой и третьей группой (p < 0,05);

p2-p3 - достоверность различий между второй и третьей группой (p < 0,05);

p3-p4 - достоверность различий между третьей группой и группой сравнения (p < 0,05).

Плацентарная недостаточность и сосудистый эндотелиоз, формирующиеся на фоне поздней коррекции гипергомоцистеинемии, считаются предрасполагающими факторами к развитию гестоза [5, 6]. При оценке клинических проявлений гестоза по шкале Г.М. Савельевой (2008) нами установлено, что у женщин, которые получали фолаты с начала диспансерного наблюдения, его признаки выявлены у 36,4% обследованных. Это оказалось статистически значимо чаще (p < 0,05), чем в группе беременных, которым терапия проводилась с прегравидарного этапа, и в сравнении с группой женщин с референтными значениями гомоцистеина. У женщин сравниваемых клинических подгрупп диагностировали гестоз преимущественно легкой степени. У 9,1% беременных женщин с гипергомоцистеинемией, коррекция которой была начата со времени диспансерного наблюдения, установлена тяжелая степень гестоза.

Обследование новорожденных от матерей с различными подходами к гомоцистеинкорригирующей терапии, проводилось по стандартной методике и включало оценку по шкале Апгар и антропометрические исследования. Высокая частота осложненного течения беременности на фоне фолатной терапии, проводимой со времени диспансерного наблюдения, возможно, была причиной рождения детей с более низкими оценками по шкале Апгар и весо-ростовыми показателями. У этих новорожденных статистически значимо чаще (p < 0,05), чем в сравниваемых подгруппах, оценка по шкале Апгар на первой минуте была менее 7 баллов и отмечалась тенденция к большей доле встречаемости гипотрофии (табл. 2).

Наши результаты соответствовали данным Z. Yates (2005), который показал, что эмбриональный период, протекающий в условиях гипергомоцистеинемии, приводит к рождению детей с низкой массой тела [10]. У трети новорожденных (27,3%), рожденных от матерей, которые получали фолаты со времени диспансерного наблюдения в стандартной дозировке статистически значимо чаще наблюдалось гипоксически-ишемическое поражение центральной нервной системы, в сравнении с детьми, матери которых получали комплексный витаминно-минеральный препарат с дозой фолиевой кислоты 800 мкг (5%, p = 0,02) и препарат, содержащий 500 мкг фолиевой кислоты и витамины группы В (7,1%, p = 0,04) и детьми матерей из группы сравнения (9,1%, p = 0,04).

Таблица 2. Оценка по шкале Апгар на первой минуте и вес новорожденных в сравниваемых группах

Состояние новорожденных

Терапия с прегравидарного этапа

III группа

(n = 33)

Группа сравнения (n = 66)

p

I группа

(n = 40)

II группа

(n = 42)

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс

%

Оценка по шкале Апгар < 7 баллов

2

5,0

3

7,1

9

27,3

4

6,1

p1-p3 = 0,02

p2-p3 = 0,03

p3-p4 = 0,01

Масса тела менее 2500 г

0

0

1

2,4

4

12,1

3

4,5

p1-p3 < 0,01

p2-p3 = 0,17

p3-p4 = 0,22

Примечания:

p1-p3 - достоверность различий между первой и третьей группой (p < 0,05);

p2-p3 - достоверность различий между второй и третьей группой (p < 0,05);

p3-p4 - достоверность различий между третьей группой и группой сравнения (p < 0,05).

По данным нейросонографии, у новорожденных с клиническими проявлениями гипоксически-ишемического поражения центральной нервной системы были установлены расширения, деформации и кисты сосудистых сплетений, в 3% случаев в группе детей, матери которых получали препараты фолиевой кислоты со времени постановки на диспансерный учет, наблюдались признаки внутрижелудочкового кровоизлияния.

У женщин, которые получали фолаты в стандартной дозировке со времени диспансерного наблюдения, на второй этап выхаживания был переведен почти каждый третий новорожденный (33,3%),что в 4,4 раза чаще, по сравнению с детьми женщин, которые получали фолаты с прегравидарного этапа в дозировке 800 мкг в составе витаминно-минерального комплекса (7,5%, р = 0,01) и в 2,8 раза в сравнении с женщинами, получавшими в качестве лечения гипергомоцистеинемии 500 мкг фолиевой кислоты в комплексе с витаминами группы В (11,9%; p = 0,02), и в 3,7 раза чаще в сравнении с детьми группы сравнения (9,1%; p = 0,004).

Изучение годового катамнеза детей показало аналогичные закономерности. У 45,5%, детей, матери которых получали фолатную терапию со времени диспансерного учета, в течение первого года жизни выявлялась неврологическая патология. Частота выявленных отклонений имела статистическую значимость в сравнении с детьми, рожденными от женщин, получавших витаминно-минеральный комплекс Элевит Пронаталь с этапа прегравидарной подготовки (15,0%, p = 0,01) и препарат Ангиовит (19,0%, p = 0,02). Также значимо чаще (p < 0,05) у детей, рожденных мамами, получавшими фолаты со времени постановки на диспансерный учет, диагностировали гипертензионно-гидроцефальный синдром, клиническими проявлениями которого были вялость, поверхностный сон, нарушение нервно-рефлекторной возбудимости (табл. 3).

Другими проявлениями функциональной недостаточности нервной системы, которые статистически значимо чаще (p < 0,05) встречались у детей, рожденных матерями из данной подгруппы, стали церебрастенический синдром и снижение предречевого развития - дети плохо произносили звуки и слоги, не стремились к их повторению.

Кроме того, у детей, рожденных от матерей с повышенным уровнем гомоцистеина и получавших фолаты только с 9-й недели беременности, наблюдалась незрелость тазобедренного сустава. Доля таких детей в третьей подгруппе составила 21,2%, что оказалось статистически значимо чаще, чем у детей, матери которых получали с прегравидарного этапа комплексный витаминно-минеральный препарат с дозировкой фолиевой кислоты 800 мкг (p < 0,001) и у детей, рожденных от женщин, которым фолатная терапия проводилась препаратом, содержащим 500 мкг фолиевой кислоты в комплексе с витаминами группы В (p < 0,01). Как показано в исследовании Z.A. Azizi (2010), образование такого дефекта возможно на фоне гипергомоцистеинемии, нарушающей процесс дифференцировки хрящевой ткани [4]. Поэтому при позднем назначении корригирующей терапии гипергомоцистеинемии она оказывается неэффективной [7].

Таблица 3. Частота неврологической патологии у детей первого года жизни в сравниваемых группах

Заболевания

Терапия с прегравидарного этапа

III подгруппа

(n = 33)

(3)

Группа сравнения (n = 66)

(4)

p

I подгруппа

(n = 40)

(1)

II подгруппа

(n = 42)

(2)

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс

%

Неврологическая патология

6

15,0

8

19,0

15

45,5

18

27,3

p1-p3 = 0,01

p2-p3 = 0,02

p3-p4 = 0,07

Цереброастенический синдром

1

2,5

2

4,7

6

18,2

6

9,1

p1-p1 = 0,41

p2-p3 = 0,15

p3-p4 = 0,33

Гипертенз 29 6,1 2ионно-гидроцефальный синдром

1

2,5

1

2,3

8

24,2

2

3,0

p1-p3 = 0,01

p2-p3 = 0,01

p3-p4 = 0,002

Нарушение речевого развития

2

5,0

4

9,5

11

33,0

8

12,1

p1-p1 = 0,002

p2-p3 = 0,02

p3-p4 = 0,02

Нервно-рефлекторная возбудимость

4

10,0

3

7,1

10

30,0

8

12,1

p1-p3 = 0,04

p2-p3 = 0,01

p3-p4 = 0,05

Примечание:

p1-p3 - достоверность различий между первой и третьей группой (p < 0,05);

p2-p3 - достоверность различий между второй и третьей группой (p < 0,05);

p3-p4 - достоверность различий между третьей группой и группой сравнения (p < 0,05).

Заключение

Таким образом, эффективность фолатной терапии определяется прежде всего временем её начала, так как сравнительная оценка особенностей течения беременности у пациенток с гипергомоцистеинемией с различными подходами к проведению корригирующей терапии установила, что у женщин, получавших фолиевую кислоту с прегравидарного этапа, как при использовании витаминно-минерального комплекса Элевит Пронаталь с дозой фолиевой кислоты 800 мкг, так и при применении Ангиовита, содержащего 500 мкг фолатов в комплексе с витаминами группы В, не было выявлено статистически значимых различий (p > 0,05). Лечение, проводимое с прегравидарного этапа, способствует снижению частоты осложненного течения беременности и перинатальной патологии, ассоциированной с гипоксически-ишемическим поражением центральной нервной системы. Проведение фолатной терапии позже 9-ти недель беременности статистически значимо чаще сопровождается развитием гипертензионно-гидроцефального синдрома, нарушением предречевого развития и нервно-рефлекторной возбудимости, а также формированием незрелого тазобедренного сустава.

Рецензенты:

  • Фадеева Н.И., д.м.н., профессор, зав.кафедрой акушерства и гинекологии №1, ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет», г. Барнаул;
  • Игитова М.Б., д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии №2, ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет», г. Барнаул.

Работа поступила в редакцию 24.08.2012.

center

Библиографическая ссылка

Гурьева В.А., Костькина Я.М. ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ, СОСТОЯНИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ И ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ У ЖЕНЩИН С ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЕЙ С РАЗЛИЧНЫМИ ПОДХОДАМИ К ФОЛАТНОЙ ТЕРАПИИ // Фундаментальные исследования. – 2012. – № 8-2. – С. 302-307;
URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=30358 (дата обращения: 05.12.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074