Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) повышают риск развития рака толстой кишки, особенно если неспецифический язвенный колит длится более 10 лет. Недавние исследования показали, что болезнь Крона на 5-10% повышает риск раковых заболеваний [2]. Однако окончательно степень риска колоректального рака (КРР) при ВЗК еще не определена. Так, исследование, проведенное британскими учеными, охватывало 624 больных с воспалительными заболеваниями кишечника и выявило, что только у 3,5% больных развился рак толстой и прямой кишки, хотя прогнозируемое количество было в 7 раз больше [8]. Возраст пациентов, у которых был выявлен КРР после длительного течения ВЗК, в среднем составлял 41 год с колебанием в диапазоне от 20 до 74 лет. При этом рак прямой кишки встречался в 22% случаев при прогнозе 38% [8]. Вероятно, из множества факторов, влияющих на риск малигнизации при ВЗК, наиболее значимый - возраст больного.
Считается, что длительность течения язвенного колита является следующим определяющим фактором возможности развития аденокарциномы толстой кишки. Рак чаще развивается у больных с панколитом (13%), чем у больных с воспалением левой части поперечно-ободочной кишки (5%). У последних рак развивается в среднем на 10 лет позже. В первые 10 лет ВЗК частота возникновения КРР составляет 1% и в дальнейшем прогрессивно увеличивается до 7% через 20 лет течения заболевания, до 16% - через 30 лет и достигает 53% через 40 лет [4]. Пациенты с болезнью Крона имеют повышенный риск развития КРР, но при этом заболевании рак встречается реже, чем при язвенном колите [2]. Задача своевременного выявления фоновых, предраковых и раковых заболеваний кишки с оценкой риска развития злокачественных заболеваний является актуальной в медицине. Ее разрешение позволит осуществить ряд профилактических мер для предупреждения развития КРР на фоне ВЗК.
В связи с вышеизложенным целью нашего исследования явилось среди пациентов с положительном результатом теста на кровь в стуле выявить распространенность воспалительных и опухолевых заболеваний кишечника, оценить их взаимосвязь и диагностическую ценность лабораторного теста с кальпротектином.
Материалы и методы исследования
Исследования были проведены на базе ГБУ Ростовской области «Областной консультативно-диагностический центр» с 2008 по 2011 г. На первом этапе скрининга больным проводили анализ кала на скрытую кровь с помощью фотометрического анализатора Sentifob и теста FOB Gold. Тест FOB Gold позволял точно определить количественное содержание гемоглобина в кале без предварительного придерживания пациентами диеты. Метод основан на реакции агглютинации антиген-антитело между присутствующим в образце гемоглобином человека и анти-гемоглобин-антитело на латексных частицах. Агглютинация измерялась как увеличение при абсорбции в 570 нм, единица которой пропорциональна количеству гемоглобина человека в образце. Данный тест является полностью автоматическим. Специальная пробирка для сбора образцов разработана как прибор для сбора и одновременно как гигиеничный и практичный контейнер для образцов, помещаемый прямо в биохимические контрольные приборы.
2462 пациента с положительным результатом теста на скрытую кровь в стуле направлялись на колоскопию. В результате проведения колоноскопии забирались биоптаты кишки для последующего гистологического анализа. Препараты окрашивали гематоксилином и эозином, проводили световую микроскопию.
У больных с верифицированным диагнозом изучали сопряжение между ВЗК в анамнезе и развитием злокачественных новообразований толстой кишки. У больных с воспалительными и доброкачественными заболеваниями кишки определяли содержание фекального кальпротектина. Количественное определение содержания кальпротектина в образцах стула проводили иммуноферментным анализом (ELISA) с помощью стандартных наборов Buhlmann (Швейцария). Уровень кальпротектина при ВЗК оценивали в зависимости от клинической активности колита. Клиническую активность колита оценивали с помощью балльной шкалы D. Rachmilewitz (1989). Сумма баллов от 0 до 4 соответствовала ремиссии заболевания, 5-10 баллов - низкой, 11-15 баллов - средней и более 16 баллов - высокой степени клинической активности неспецифического колита.
У пациентов с КРР и положительным анамнезом в отношении ВЗК дополнительно оценивали значимость уровня кальпротектина в отношении риска КРР с помощью логистического регрессионного анализа.
Статистическую обработку результатов проводили с использованием компьютерной программы STATISTICA 7.0 (StatSoft, США).
Результаты исследования и их обсуждение
Среди больных с положительным результатом анализа на скрытую кровь в стуле по результатам гистологического исследования биоптатов кишки, полученных при колоноскопии, была выявлена структура воспалительных и опухолевых заболеваний кишки (табл. 1).
Таблица 1
Структура воспалительных и опухолевых заболеваний у больных с положительным результатом анализа на скрытую кровь в стуле
|
Наименование выявленной патологии |
2008 г. |
2009 г. |
2010 г. |
2011 г. |
Всего |
|||||
|
абс. |
% |
абс. |
% |
абс. |
% |
абс. |
% |
абс. |
% |
|
|
ВЗК |
298 |
50,2 |
335 |
52,4 |
312 |
47,5 |
265 |
46,3 |
1210 |
49,1 |
|
Гиперпластический полип кишки |
46 |
7,7 |
80 |
12,5 |
53 |
8,1 |
38 |
6,6 |
217 |
8,8 |
|
Кишечные сращения (спайки) с непроходимостью |
1 |
0,2 |
- |
|
1 |
0,2 |
1 |
0,2 |
3 |
0,1 |
|
Хроническая трещина заднего прохода |
1 |
0,2 |
2 |
0,3 |
3 |
0,5 |
2 |
0,3 |
8 |
0,3 |
|
Полип прямой кишки |
11 |
1,9 |
25 |
3,9 |
17 |
2,6 |
18 |
3,1 |
71 |
2,9 |
|
Полип анального канала |
2 |
0,3 |
1 |
0,2 |
14 |
2,1 |
11 |
1,9 |
28 |
1,1 |
|
Доброкачественное новообразование кишки с дисплазией |
174 |
29,3 |
125 |
19,6 |
151 |
23,0 |
168 |
29,4 |
618 |
25,1 |
|
Злокачественное новообразование кишки |
56 |
9,4 |
65 |
10,2 |
76 |
11,6 |
68 |
11,9 |
265 |
10,8 |
|
Болезнь кишечника неуточненная |
5 |
0,8 |
6 |
0,9 |
30 |
4,6 |
1 |
0,2 |
42 |
1,7 |
|
Итого |
594 |
100 |
639 |
100 |
657 |
100 |
572 |
100 |
2462 |
100 |
В половине случаев при положительном результате теста на скрытую кровь среди пациентов выявлялись ВЗК: 2008 г. - в 50,2%, 2009 г. - в 52,4%, 2010 г. - в 47,5%, 2011 г. - в 46,3%. Злокачественные новообразования толстой кишки были выявлены в одной десятой случаев, - в целом за 2008-2011 гг. в 10,8%. Доброкачественные новообразования кишки с дисплазией наблюдались у одной трети пациентов: 2008 г. - в 29,3%, 2009 г. - в 19,6%, 2010 г. - в 23%, 2011 г. - в 29,4%.
Среди 265 больных со злокачественными новообразованиями толстой кишки 32 (12,1%) пациента указывали на ВЗК в анамнезе. Сопряжение между ВЗК и КРР было значимым, на что указывал коэффициент сопряжения Пирсона 132,6 (p < 0,001).
Новым маркером, позволяющим дифференцировать органические и функциональные кишечные заболевания,является фекальный кальпротектин [1]. Кальпротектин высвобождается из нейтрофилов и тканевых макрофагов во время их активации или гибели и вовлекается в активный воспалительный процесс. Кроме того, он обнаруживается в моноцитах и в илеальных эозинофилах. При иммунном ответе на воспалительный процесс в кишечнике с участием нейтрофилов кальпротектин высвобождается и затем выводится с калом в концентрации в 6 раз выше, чем в крови [3]. Кальпротектин является стабильным химическим веществом и медленно разлагается протеазами микроорганизмов. В результате прямое обнаружение кальпротектина в кале проясняет степень воспалительного иммунного ответа в различных регионах ЖКТ [5]. У здоровых людей «нормальные» уровни кальпротектина в стуле ≤ 50 мг/г [7]. Значительно повышенные концентрации отмечаются при ВЗК, бактериальных инфекциях ЖКТ, дивертикулитах и онкологических заболеваниях, постоянном приеме нестероидных противовоспалительных средств [8].
Содержание фекального кальпротектина (мкг/г) у больных с воспалительными и опухолевыми заболеваниями толстой кишки отражено в табл. 2.
Таблица 2
Содержание фекального кальпротектина (мкг/г) у больных с воспалительными и опухолевыми заболеваниями толстой кишки
|
|
M ± m |
Me [25;75] |
|
Больные с ВЗК: в т.ч. |
238,8 ± 5,7*• |
235 [221;257] |
|
Ремиссия (n = 4) |
85,3 ± 3,2 |
86 [75;94] |
|
Низкая активность (n = 7) |
120,7 ± 7,4*• |
120 [108;133] |
|
Умеренная активность (n = 21) |
264,5 ± 6,2*• |
265 [243;276] |
|
Больные с доброкачественными опухолями кишки (n = 27) |
78,9 ± 3,7• |
77 [64;89] |
|
Больные со злокачественными опухолями кишки (n = 39): в т.ч. |
95,5 ± 5,4 |
[82;106] |
|
с анамнезом ВЗК (n = 16) |
114,4 ± 4,9 |
116 [103;128] |
|
без указания на ВЗК (n = 23) |
63,7 ± 4,8 |
62 [56;74] |
Примечание. M ± m - cредняя выборочная и ошибка средней, Ме - медиана, [25;75] - значения нижнего и верхнего квартилей, * - достоверные отличия по сравнению с больными с доброкачественными опухолями при p < 0,001, · - достоверные отличия по сравнению с пациентами со злокачественными опухолями при p < 0,001.
Средние концентрации кальпротектина в образцах кала у больных ВЗК составили 238,8 ± 5,7 мкг/г, что было существенно выше (p < 0,001) в отличие от аналогичных показателей пациентов с доброкачественными (78,9 ± 3,7 мнг/г) и злокачественными (95,5 ± 5,4 мкг/г) опухолями. При этом значимых различий концентраций кальпротектина у больных в состоянии ремиссии и у пациентов с опухолевыми образованиями кишки не наблюдалось. С повышением клинической активности ВЗК повышался и уровень фекального кальпротектина. Больные в основном были с умеренной активностью неспецифического колита. У пациенток с КРР и ВЗК в анамнезе уровень фекального кальпротектина был на 79,6% (p < 0,05) выше по сравнению с больными КРР при отсутствии ВЗК в анамнезе.
Проведение статистического анализа позволило установить достоверное влияние уровня фекального кальпротектина у больных ВЗК на риск развития у них КРР (χ2 = 8,95, р = 0,003). Графическая аппроксимация изучаемой зависимости отражена на рисунке, а математическая аппроксимация представлена функцией
y = exp(-12,943 + (,129499)·x)/(1 + exp(-12,943 + (,129499)·x)),
где у - риск КРР, а х - уровень фекального кальпротектина, мкг/г.
График логит аппроксимации зависимости риска КРР от уровня фекального кальпротектина у больных ВЗК
Согласно установленной зависимости с повышением уровня фекального кальпротектина риск КРР у больных ВЗК повышался (табл. 3): при содержании маркера в кале на уровне верхней границы нормы 50 мкг/г, риск КРР составлял 0,16%, а при уровне 100 мкг/г, что в 2 раза выше нормы - 50,2% и при 110 мкг/г повышался соответствен- но до 78,6%.
Таблица 3
Риск КРР у больных с ВЗК в анамнезе в зависимости от уровня фекального кальпротекатина
|
Риск события |
Кальпротектин, мкг/г |
||||
|
50 |
70 |
80 |
100 |
110 |
|
|
Риск КРР (%) |
0,16 |
2,0 |
7,0 |
50,2 |
78,6 |
Таким образом, маркер воспаления и структурных повреждений кишки кальпротектин предоставляет дополнительную информацию о риске КРР у больных ВЗК.
Выводы
-
У больных с положительным результатом теста на скрытую кровь в стуле в структуре заболеваний преобладают ВЗК (49,1%), доброкачественные новообразования кишки с дисплазией наблюдаются в 25,1%, злокачественные новообразования толстой кишки - в 10,8%.
-
У больных риск КРР сопряжен с наличием ВЗК в анамнезе и уровнем фекального кальпротектина, отражающего степень воспаления и структурных повреждений стенки кишки.
Рецензенты:
-
Касаткин В.Ф., член-корреспондент РАМН, заслуженный врач РФ, заслуженный деятель науки, д.м.н., профессор, заведующий торакоабдоминальным отделением ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития РФ, г. Ростов-на-Дону;
-
Кастанаян А.А., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней №2 ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития РФ», г. Ростов-на-Дону.
Работа поступила в редакцию 18.05.2012.