Псориатический артрит (ПсА) - это хроническое воспалительное заболевание суставов, позвоночника и энтезисов, обычно ассоциированное с псориазом [3]. Заболеваемость ПсА в различных популяциях составляет от 3 до 8 на 100000 населения, а распространенность - около 1% [3]. В последние годы отмечен рост заболеваемости ПсА. Увеличивается число случаев тяжелого течения болезни, приводящее к деструкции и деформации суставов, потере их функции, что отражается на качестве жизни, работоспособности и продолжительности жизни больных [5]. Установлено увеличение показателя смертности у больных ПсА (на 65% у мужчин и 59% у женщин) по сравнению с популяционными показателями, при этом летальность больных ПсА обусловлена, в первую очередь, поражением сердечно-сосудистой системы [8, 9, 11]. В последние годы обсуждается активность иммунного воспаления в качестве одной из причин неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных воспалительными заболеваниями суставов [7]. Поэтому изучение взаимосвязи между активностью иммунного воспаления, определяющего прогрессирование ПсА, и жесткостью сосудистой стенки, как независимого фактора риска сердечно-сосудистой патологии, имеет важное значение с позиций уточнения механизмов развития кардиоваскулярного континуума при ПсА, что позволит оптимизировать методы терапии, улучшить прогноз и качество жизни больных ПсА.
К настоящему времени доказана высокая клиническая эффективность ингибиторов ФНО-α в частности инфликсимаба, при ПсА, включающая контроль симптомов заболевания, улучшение функциональной активности и качества жизни пациентов и подавление рентгенологического прогрессирования заболевания [6, 15].Однако влияние инфликисмаба на нарушения упруго-эластических свойств сосудов, сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность до сих пор окончательно не установлено, что обусловливает перспективность дальнейших исследований в этом направлении.
Целью работы явилось изучение взаимосвязи между показателями активности иммунного воспаления, жесткости сосудистого русла и их динамики на фоне терапии инфликсимабом у больных ПсА.
Материалы и методы исследования
Обследовано 76 больных с умеренной (2,4 < DAS4 > 3,7) и высокой (DAS4 > 3,7) активностью ПсА, длительностью заболевания от 2-х до 10 лет (из них 50 женщин и 26 мужчин). Средний возраст обследованных составил 42,3 ± 8,2 года. Группа контроля представлена 20 здоровыми донорами.
Критериями включения пациентов в исследование явились полиартритическая (ревматоидноподобная) форма ПсА; высокая и умеренная активность ПсА; распространенный псориаз; наличие информированного согласия пациента о включении в исследование; пациенты, получавшие в качестве базисного-противовоспалительного препарата инфликсимаб.
Критериями исключения пациентов из исследования явились ПсА минимальной степени активности; все другие формы ПсА за исключением ревматоидноподобной; инфекционно-воспалительные процессы любой локализации.
Содержание в сыворотке крови ФНО-α, ИЛ-1b, ИЛ-6 исследовали методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем НОО «Протеиновый контур» (г. Санкт-Петербург). Уровень растворимых рецепторов ИЛ-6 (р ИЛ-6р) в сыворотке крови определяли количественным иммуноферментным методом (ОМБ, г. Москва).
Параметры жесткости сосудистой стенки оценивали с помощью монитора АД компании «Петр Телегин» г. Новосибирск и программного комплекса BPLab.
Определялись следующие показатели: РТТ - время распространения пульсовой волны (мс); ASI - индекс ригидности стенки артерий; AIx - индекс аугментации (%); SAI - систолический индекс площади (%); СРПВ (см/с) - скорость распространения пульсовой волны (вычислялась по формуле
где lАо - расстояние между устьем аорты и подключичной артерии, измеренное сонографически; lср (ASc + AA + 1/3 AB) сумма длин подключичной подмышечной и 1/3 плечевой артерий.
Контроль эффективности проводимой терапии осуществлялся на основании анализа клинической симптоматики ПсА с использованием комбинированного индекса активности заболевания - индекс PASI (PsoriaticAreaSeverityIndex); DAS(DiseaseActivityScore); ACR (критерии Американской коллегии Ревматологов) и PSARC (PsoriaticArthtitisResponseCiteias) после 50 недель терапии. До назначения инфликсимаба все больные, включенные в исследование в качестве базисной противовоспалительной терапии, получали метотрексат (15-20 мг в неделю) и внутрисуставные инъекции глюкокортикостероидов. Инфликсимаб вводили внутривенно капельно по 200 мг в соответствии с рекомендуемой схемой: через 2, 4, 6 недель после первой инфузии, затем каждые 8 недель в течение 50 недель.
Статистический анализ полученных данных проводился с использованием парного и непарного критерия Стьюдента, коэффициента ранговой корреляции Спирмена с применением программного комплекса STATISTICA 6,0 forWindows.
Результаты исследований и их обсуждение
С учетом патогенетического значения дисбаланса провоспалительных цитокинов в патогенезе ПсА, также важной их роли в реализации процессов регуляции тонуса сосудов, дисфункции эндотелия и модуляции функций сосудистой стенки [2, 9], проведено определение уровня ИЛ-1b, ИЛ-6, ФНО-α в сыворотке крови больных с ревматоидноподобной формой ПсА.
Установлено достоверное увеличение концентрации ФНО-α в 6,9 ± 1, раза (p < 0,05), ИЛ-1b - в 2,7 ± 0,8 раза (p < 0,05), ИЛ-6 - в 13,1 ± 1,7 раза (p < 0,05), р ИЛ-6р в 1,35 раза (p < 0,05)в сравнении с контрольными показателями (таблица).
Уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных ПсА
|
№ п/п |
Группы обследованных |
ФНО-α, пг/мл |
ИЛ-1β, пг/мл |
ИЛ-6, пг/мл |
рИЛ-6, мг/л |
|
1. |
Группа контроля |
32,2 ± 4,6 |
36,1 ± 6,3 |
13,2 ± 1,9 |
1002,4 ± 29,9*1 |
|
2. |
Больные ПсА |
224,4 ± 14,2*1 |
96,8 ± 7,4*1 ± |
172,4 ± 9,2*1 |
1360,2 ± 14,4 |
Примечание: * - отмечены достоверные различия средних арифметических (p < 0,05).
В каскаде провоспалительных цитокинов при ПсА ключевое значение принадлежит ФНО-α, концентрация которого повышается в биологических средах и тканях организма, в частности, очагах псориаза, синовиальной оболочке, энтезах, синовиальной жидкости и крови [1].
Известно, что ФНО-α проявляет множественные провоспалительные и иммуномодулирующие эффекты, имеющие важное функциональное значение в развитии аутоиммунных, тромботических и атеросклеротических нарушений при ревматических заболеваниях.ФНО-α активирует моноциты, стимулирует фагоцитоз и продукцию свободных радикалов, индуцирует экспрессию цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИНФ-γ, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, трансформирующего фактора роста b1), молекул межклеточной адгезии, вызывает неоангиогенез; увеличивает выработку коллагена II типа. ФНО-α может способствовать развитию инсулинорезистентности, дислипопротеинемии, резорбции костной ткани и других метаболических нарушений, потенцирующих поражение эндотелия сосудов, увеличение жесткости артериального русла [13, 14]. ФНО-α и ИЛ-1b являются мощными индукторами ИЛ-6, которому принадлежит важная роль в патогенезе ПсА. ИЛ-6 синтезируется в большом количестве в ответ на системное воспаление, синергически взаимодействуя с ИЛ-1b и ФНО-α, вызывает гиперпродукцию эпидермального фактора роста и способствует гиперпролиферации клеток эпидермиса. ИЛ-6 играет ведущую роль в регуляции острофазового ответа, потенцируя синтез гепатоцитамибелков острой фазы, в том числе СРБ [11].
Гиперэкспрессия ИЛ-6 и р ИЛ-6р потенцирует эффекты ключевых медиаторов воспаления в синовиальной оболочке, запуская деструктивные процессы в суставах, стимулирует остеокластогенез и вместе с другими цитокинами (ИЛ-1b, ФНО-α) способствует развитию костной и хрящевой деструкции сустава, прогрессированию заболевания [14].
Среди широкого спектра биологических маркеров и медиаторов воспаления, используемых в клинической практике для оценки активности воспаления, особое значение придают С-реактивному белку. Полагают, что даже небольшое повышение концентрации СРБ может отражать субклинический воспалительный процесс в сосудистой стенке. Определение этого острофазового белка с помощью высокочувтсвительных методов служит дополнительным тестом для оценки риска развития и прогрессирования атеросклероза и атеротромбоза [7].Определение уровня вч СРБ в сыворотке крови больных АГ показало достоверное повышение его концентрации в 1,8 ± 0,4 раза (p < 0,05) по сравнению с контролем (1,6 ± 0,6 мг/л), но при этом ниже в 1,3 ± 0,2 раза, чем у больных АГ с МС.
Исследования последних лет показали важную взаимосвязь патологических изменений, связанных с повышенной жесткостью артериального русла и частотой возникновения сердечно-сосудистых осложнений [5]. При этом жесткость сосудистого русла и механизмы ее прогрессирования при ПсА нуждаются в уточнении.
Определение показателей, характеризующих упругоэластические свойства артериального русла у больных ПсА показало снижение показателя времени распространения пульсовой волны (PTT) на 13,5 ± 0,4% (p < 0,05) в сравнении с контролем. Максимальная скорость нарастания артериального давления (dPdt)max, косвенно отражающая нагрузку на стенки сосудов во время прохождения пульсовой волны, была в 1,5 ± 0,3 раза меньше (при р < 0,01) у больных ПсА (620,8 ± 10,9 мм рт. ст./с) по сравнению с группой контроля. Индекс ригидности (ASI) составил 45,4 ± 3,1 у больных сПсА, что на 1,3 ± 0,4 (р < 0,05) раза превышало контрольные значения (35,1 ± 2,8).
Индекс аугментации (AIx), определяющий эластичность артериального русла, был выше в 3,1 ± 0,6 раза у больных с ПсА по сравнению с показателем в группе контроля (-9,7 ± 0,8% и -29,8 ± 2,3% соответственно). Выявлено повышение систолического индекса площади (Ssys) на 16,8 ± 1,6% в группе обследованных больных с ПсА в сравнении с контролем. Данные изменения свидетельствуют о снижении эластических свойств сосудов у больных ПсА. Установлены достоверные зависимости между длительностью ПсА и индексом ригидности, индексом аугментации (χ2 = 11,8, p < 0,05; χ2 = 12,4, p < 0,05 соответственно).
Определение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ), являющейся критерием жесткости сосудистой стенки и маркером кардиоваскулярного риска, выявило ее повышение у больных с ПсА на 10,8 ± 0,6% (р < 0,05) в сравнении с контролем (119,8 ± 4,1 см/с).Проведенный корреляционный анализ установил наличие достоверных связей между величиной индекса DAS4, определяющим активность заболевания, и СРПВ (r = 0,59, р < 0,05).
Таким образом, проведенные исследования показали, что у больных ПсА имеют место нарушения упругоэластических свойств сосудистого русла, характеризующиеся снижением эластичности и повышением жесткости сосудистой стенки, коррелирующие с длительностью и активностью заболевания
Проведение многофакторного корреляционного анализа установило наличие достоверных прямых взаимосвязей между параметрами жесткости сосудистой стенки и показателями цитокинового профиля. Положительная корреляционная зависимость определена между сывороточной концентрацией ИЛ-1b и величиной СРПВ (r = 0,54, p < 0,05); ИЛ-6 и СРПВ (r = 0,47, p < 0,05); рИЛ-6р и СРПВ (r = 0,42, p < 0,05); ФНО-α и СРПВ (r = 0,58, p < 0,05); между ИЛ-1b и AIx, ASI (r = 0,39, p < 0,05, r = 0,43, p < 0,05); ИЛ-6 и AIx, ASI (r = 0,51, p < 0,05, r = 0,49, p < 0,05 соответственно); рИЛ-6р и AIx, ASI (r = 0,52, p < 0,05, r = 0,48, p < 0,05 соответственно); ФНО-α и AIx, ASI (r = 0,63, p < 0,05, r = 0,66, p < 0,05);вч СРБ и AIx, ASI (r = 0,43, p < 0,05, r = 0,47, p < 0,05); вч СРБ и СРПВ (r = 0,51, p < 0,05).
Наличие высокой степени корреляционной зависимости между параметрами жесткости сосудистой стенки и показателями иммунного статуса свидетельствует о патогенетической роли ИЛ-1b, ИЛ-6, рИЛ-6р, ФНО-α, вчСРБ в повышении жесткости сосудов у больных ПсА, что напрямую обусловлено свойствами данных медиаторов воспаления не только определять прогрессирование заболевания, но и потенцировать развитие эндотелиальной дисфункции, активировать систему свертывания крови, усиливать тромбогенную и вазоконстрикторную активность эндотелия, снижать продукцию NO, поддерживать активность воспаления эндотелия сосудистого русла, усугублять гипер- и дислипидемию[1, 14].
Анализ клинической эффективности инфликсимаба у больных ПсА показал, что число пациентов с ответом по DAS (DAS ≤ 2,4) равнялось 88,15%. Среднее значение индекса PASI после 50 недель терапии инфликсимабом составило 3,1 ± 2,1 балла, критериев ACR 20/50/70 достигли 25; 30,3 и 44,7% больных соответственно. К концу 50 недели терапии инфликсимабом критериям PSARC соответствовало 75% больных. PASI 70 и PASI 90 соответствовали 70 и 50% больных ПсА, что свидетельствует о существенной клинической эффективности инфликсимаба.
Изучение влияния терапии инфликсимабом на показатели иммунного статуса у больных ПсА показало следующие результаты. После 50 недель лечения имело место достоверное уменьшение сывороточной концентрации изучаемых цитокинов: содержание ФНОα снизилось на 69,5 ± 2,3% (р < 0,05), ИЛ-1β - на 60,4 ± 3,2% (р < 0,05), ИЛ-6 - на 59,8 ± 2,9% (р < 0,05), р ИЛ-6р - на 49,2 ± 0,2% (р < 0,05).
Полученные данные свидетельствуют о подавлении инфликсимабом продукции провоспалительных проатерогенных медиаторов (ИЛ-1b, ИЛ-6, рИлр, ФНО-α, вч СРБ).Кроме того, под влиянием инфликсимаба происходит модуляция иммунокомпетентных клеток, что выражается в увеличении числа регуляторных Т-клеток, повышении порога активации CD3, восстановлении баланса между синтезом цитокинов Th1/Th2, что сопровождается положительной клинической динамикой заболевания [13].
Оценка упругоэластических свойств артериального русла после 50 недель применения инфликсимаба у больных ПсА показала достоверное увеличение РТТ на 9,1 ± 0,2% (133,1 ± 2,7 мс).
Максимальная скорость нарастания артериального давления (dP/dt)max (мм рт. ст./c) и Ssys в группе обследованных больных на фоне лечения инфликсимабом достоверно не отличалась от значений контроля. Индексы аугментации (AIx) и ригидности (ASI) уменьшились соответственно в 1,8 ± 0,2 раза (р < 0,05) и 23,2 ± 2,4% (p < 0,05), что свидетельствует о повышении эластичности артериального русла.
После терапии инфликсимабом СРПВ у обследованных больных ПсА уменьшилась на 7 ± 0,2% (p < 0,05) в сравнении с исходным показателем. Известно, что СРПВ характеризует жесткость сосудистого русла, ее снижение свидетельствует об улучшении структурно-функциональных свойств сосудистого русла и уменьшении риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
Анализ полученных данных установил высокую клиническую эффективность терапии инфликсимабом, что подтверждают результаты исследований других авторов [2]. Выявлено, что хроническое воспаление при ПсА способствует прогрессированию нарушений упругоэластических свойств артериального русла. Установлено, что наряду с противовоспалительной активностью инфликсимаб обладает вазопротективным действием, характеризующимся снижением жесткости и увеличением эластичности сосудистой стенки при ПсА.
Рецензенты:
-
Ефремова О.А., д.м.н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней №2 Белгородского государственного университета, г. Белгород;
-
Вишневский В.И., д.м.н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней медицинского института ГБОУ ВПО «Орловский государственный университет», г. Орел.
Работа поступила в редакцию 05.03.2012.