Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) является междисциплинарной проблемой и встречается в практике врачей многих специальностей. С 2008 года для оценки степени тяжести ТЭЛА экспертами Европейского общества кардиологов (ЕОК) предложено учитывать не объем поражения легочной артерии, а результаты риск-стратификации ближайшего летального исхода, на основании которой происходит выбор метода лечения. Показания для тромболитической терапии (ТЛТ) при ТЭЛА промежуточного риска не определены четко ни в одних современных международных клинических рекомендациях. Этот метод терапии не признан экспертами рутинным в данной клинической ситуации, однако, допустим в отдельных случаях [1, 4, 13].
Тем не менее имеются немногочисленные исследования о позитивном влиянии ТЛТ на результаты лечения пациентов с ТЭЛА промежуточного риска [8, 11, 12].
Целью нашего исследования было сравнение клинической эффективности тромболитической и антикоагулянтной терапии гепарином при тромбоэмболии легочной артерии промежуточного риска.
Материалы и методы исследования
В исследование включено 80 пациентов, 43 мужчины, 37 женщин, средний возраст 52 ± 13 лет. Критериями включения были: наличие правожелудочковой дисфункции по данным эхокардиографии либо изменения давления в правых отделах по данным ангиопульмонографии и/или повышение уровня тропонина. Критериям исключения - ТЭЛА высокого либо низкого риска летального исхода.
Всем пациентам проводилось стандартное обследование, диагноз верифицирован при помощи компьютерной томографии или рентгенконтрастной ангиопульмонографии.
Пациенты были разделены на 2 группы по методу лечения: группа 1, n = 26 (32,5 %), где применялась ТЛТ в дополнение к гепаринотерапии; группа 2, n = 54, 67,5 % - только гепаринотерапия. Среди пациентов группы 2 у 29/54 (53,7 %) пациентов был применен нефракционированный гепарин (НФГ) методом внутривенного введения под контролем показателя активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), которое должно быть выше нормы в 1,5-2 раза; а в 25/54 (46,2 %) случаев - низкомолекулярный гепарин (НМГ) подкожно. Помимо клинико-инструментальных показателей проведено сравнение степени снижения давления в легочной артерии, госпитальная летальность в зависимости от метода терапии.
Статистическая обработка проводилась с помощью пакета Statistica for Windows 6.0. Для сравнения долей качественных признаков строились таблицы сопряжённости, существенность различий в группах или наличие взаимосвязи проверялось с помощью критерия χ2 Пирсона. Для количественных показателей применялись методы параметрической статистики. Данные считали статистически значимыми при p < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Характеристика пациентов в зависимости от метода терапии приведена в табл. 1.
Таблица 1 Характеристика пациентов ТЭЛА промежуточного риска, n = 80
|
|
Группа 1 ТЛТ в дополнение к гепаринотерапии n = 26 |
Группа 2 Гепаринотерапия n = 54 |
p-level |
|
Возраст, лет |
52 ± 111 |
54 ± 131 |
0,152 |
|
Женский пол |
10 |
27 |
0,332 |
|
Мужской пол |
16 |
27 |
0,332 |
|
Время от начала симптомов до госпитализации (дней) |
5(1-28)2 |
8(1-90)2 |
0,050 |
|
Госпитализировано в течение первых суток от начала клиники |
17(65 %) |
18(33 %) |
0,007 |
|
Массивная n ( %) |
19(73 %) |
10(19 %) |
0,000 |
|
Немассивная n ( %) |
7(27 %) |
44(81 %) |
0,000 |
|
Рецидивирующая n ( %) |
7(30 %) |
27(50 %) |
0,050 |
|
Имплантирован кава-фильтр |
21(80,7 %) |
27(50 %) |
0,008 |
|
Летальность (абс./ %) |
2(7,6 %) |
3(5,5 %) |
0,711 |
Примечания:
1 M ± σ;
2 Ме (xmax- xmin).
Группы не различались по возрасту (р = 0,152) и полу (р = 0,332). Среди наших пациентов с ТЭЛА промежуточного риска, у которых применялась ТЛТ, преобладала массивная легочная эмболия - 73 % против 19 % в группе 2, тогда как доля немассивной составила 27 против 81 % в группах 1 и 2 соот., р = 0,000. Пациенты 1 группы обращались за медицинской помощью более своевременно: время от начала симптомов до госпитализации составило 5 суток (1-28) против 8 суток (1-90) во 2-й группе, р = 0,050. При этом 65 % (17/26) больных 1-й группы были госпитализированы в первые сутки от начала заболевания, тогда как во второй - 33 %(18/54), р = 0,007.
Частота имплантации кава-фильтра в нижнюю полую вену составила 80,7 % (21/26) в группе 1 против 50 % (27/54) в группе 2, р = 0,008.
Средний уровень систолического АД в группах не различался и составил 124 ± 22 и 130 ± 17 мм рт. ст., р = 0,15. Однако уровень ЧСС у пациентов группы ТЛТ был выше в группе 1 - 114 ± 15 против 98 ± 20 уд./мин во 2-й группе (р = 0,001). Аналогичная тенденция отмечена в отношении частоты дыхания - 27 ± 2,8 в мин в группе 1 против 25 ± 9 в мин в контрольной (р = 0,042).
Содержание в крови ферментов, отражающих миокардиальное повреждение, было повышенным в группе 1 у 27 % (7/26) пациентов против 15 % (8/54) в группе 2 (р = 0,193), тогда как частота возникновения правожелудочковой дисфункции при ЭХОКГ практически не различалась в группах - 20/26 (77 %) и 39/54 (72 %) в группах 1 и 2 соответственно (р = 0,654).
Сравнительный анализ данных эхокардиографии не выявил значимых различий в большинстве основных показателей в группах (табл. 2).
Таблица 2 Результаты эхокардиографии пациентов с ТЭЛА промежуточного риска
|
Показатели |
Группа 1 Тромболизис в дополнение к гепаринотерапии n = 26 |
Группа 2 Гепаринотерапия n = 54 |
p-level |
|
СДЛАисх, мм рт. ст.1 |
68 ± 12 |
58 ± 20,3 |
0,023 |
|
СДЛАконтр., мм рт. ст.1 |
44,7 ± 16 |
45,7 ± 16 |
0,860 |
|
ΔСДЛА, мм рт. ст. 2 |
23,3 |
12,3 |
0,009 |
|
Диаметр легочной артерии, (мм)1 |
30,80 ± 3,03 |
29,78 ± 5,45 |
0,876 |
|
Дилатация ПЖ, n ( %) |
20(77 %) |
39(72 %) |
0,654 |
|
Диаметр ПЖ, мм |
33,5 ± 3,8 |
33,85 ± 6,13 |
0,790 |
|
КДР, мм |
47,11 ± 7,61 |
47,35 ± 8,25 |
0,902 |
|
КСР, мм |
30,73 ± 7,24 |
30,35 ± 7,92 |
0,837 |
|
ФВ, %1 |
63,19 ± 10,51 |
62,69 ± 13,40 |
0,870 |
Примечания:
1 M ± σ;
2ΔСДЛА - разница между СДЛА исх и СДЛА контр.
Исходно степень легочной гипертензии была выше в группе 1 - среднее систолическое давление до лечения составило - 68 ± 12 против 58 ± 20,3 мм рт. ст. в группе 2 (p = 0,023), тогда как к моменту выписки из стационара этот показатель между группами не различался (44,7 ± 16,2 против 45,5 ± 16,75 мм рт. ст., р = 0,860). Оба метода лечения значимо снижали давление в легочной артерии: в группе 1 давление снизилось в среднем на 23,3 против 12,5 мм рт. ст. в группе 2 (р = 0,009).
Летальность была незначительно выше в группе ТЛТ - 7,6 % против 5,5 %, p = 0,711. Геморрагических осложнений ТЛТ в нашем исследовании не зафиксировано. У одного пациента отмечено обратимое коллаптоидное состояние в ответ на введение стрептокиназы.
В нашем исследовании пациенты группы ТЛТ обращались за медицинской помощью более своевременно: время от начала симптомов до госпитализации составило 5 суток (1-28) против 8 суток (1-90) во 2-й группе, р = 0,05. При этом 65 % (17/26) больных 1-й группы были госпитализированы в первые сутки от начала заболевания, тогда как во второй 33 %(18/54), р = 0,042. Несмотря на то, что ТЛТ при легочной эмболии допустима в срок до 14 дней, все же ранний тромболизис признан более эффективным [2] и раннее начало лечения послужило аргументом для выбора ТЛТ.
Среди пациентов группы ТЛТ преобладала массивная легочная эмболия - 73 % против 19 % в группе 2, тогда как доля немассивной составила 27 против 81 % в группах 1 и 2 соот., р = 0,00002. К тому же уровень ферментов, отражающих миокардиальное повреждение, оказался чаще повышенным в группе 1 - 27 % (7/26) пациентов против 15 % (8/54) в группе 2, р = 0,193.
В клинической картине ТЭЛА наиболее частыми симптомами являются одышка (80 %), боль в груди (52 %), тахипноэ (70 %) [4]. Распространенность этих симптомов у наших пациентов была схожей и не различалась в группах 1 и 2 (p > 0,05). Принято считать, что для массивной ТЭЛА более характерны выраженная одышка, цианоз и синкопе. Плевральная боль, кашель, кровохаркание чаще сопутствуют немассивной эмболии. [12]. В группе 1 течение ТЭЛА в три раза реже было осложнено инфаркт-пневмонией (p = 0,026), значительно реже наблюдалось кровохаркание 3,8 % против 25,9 % (p = 0,017). Напротив, в группе ТЛТ в 2 раза чаще в дебюте ТЭЛА отмечался эпизод синкопе - 38,5 % против 16,6 % в группе 2, р = 0,03. Мы связываем это с преобладанием в 1-й группе доли пациентов с массивной легочной эмболией (73 % против 19 % в группе 2, р = 0,000).
Goldhaber S.Z. (1993) с соавт. показали быстрый эффект ТЛТ в отношении нивелирования легочной обструкции и улучшения гемодинамических показателей [5]. В наше исследование не включены пациенты с явлениями шока, а средний уровень систолического АД в группах не различался и составил 124 ± 22 и 130 ± 17 мм рт. ст., р = 0,15. Однако уровень ЧСС у пациентов группы ТЛТ был выше в группе 1 - 114 ± 15 против 98 ± 20 уд./мин во 2 группе (р = 0,001). Тахикардия более 110 уд/мин, как правило, сопряжена с более тяжелой легочной эмболией [9]. Аналогичная тенденция отмечена в отношении частоты дыхания - 27 ± 2,8 в мин в группе 1 против 25 ± 9 в мин в контрольной (р = 0,042).
Marshall P.S с соавт. считают, что ТЛТ уменьшает риск рецидивов, вызывает быстрое улучшение гемодинамики и снижение смертности по сравнению с только антикоагулянтной терапией не только при массивной, при субмассивной ТЭЛА [11].
Исходно степень легочной гипертензии была выше в группе 1 - среднее систолическое давление до лечения составило - 68 ± 12 против 58 ± 20,3 мм рт. ст. в группе 2 (p = 0,0023), тогда как к моменту выписки из стационара этот показатель между группами не различался (44,7 ± 16,2 против 45,5 ± 16,75 мм рт. ст.). Оба метода лечения значимо снижали давление в легочной артерии, но градиент СДЛА в группе тромболизиса был в 2 раза больше: в группе 1 давление снизилось в среднем на 23,3 мм рт.ст. против 12,5 в группе 2 (р ˂ 0,05).
На настоящий момент времени проведено одно целенаправленное рандомизированное плацебо, контролируемое исследование эффективности ТЛТ при ТЭЛА промежуточного риска. Konstantinides S. с соавт. (2002) сравнили в нем результаты применения гепаринотерапии и альтеплазы в дополнение к гепаринотерапии. Было доказано, что альтеплаза может положительным образом влиять на клиническое течение нормотензивных пациентов с ТЭЛА, улучшить выживаемость при отсутствии повышенного риска кровотечений [7].
Тем не менее представленный в 2004 г. мета-анализ Wan S. с соавт. обобщил 11 рандомизированных исследований, включивших 748 пациентов с ТЭЛА. В нем было показано, что при массивной ТЭЛА ТЛТ имеет преимущество в отношении снижения летальности, тогда как при немассивной легочной эмболии со стабильной гемодинамикой различий в количестве смертей и числа рецидивов выявлено не было [14].
Прямые сравнения эффективности лечения как стрептокиназой у пациентов с ТЭЛА высокого риска, так и рекомбинантным тканевым активатором плазминогена при эмболии промежуточного риска и гепаринотерапии продемонстрировали преимущество тромболизиса в отношении летальности [3, 6, 7, 10]. В нашем исследовании госпитальная летальность статистически значимо не различалась в группах и составила 7,6 % против 5,5 %, в группах 1 и 2 соответственно, p = 0,132. Мы расцениваем такой результат как положительный, поскольку в анализируемой выборке гемодинамически стабильных пациентов в 1-й группе все же преобладала доля массивной ТЭЛА (73 % против 19 % в группе 2, р = 0,000) и несколько чаще отмечался повышенный уровень маркеров миокардиального повреждения (27 % против 15 % в группах 1 и 2 соот., р > 0,05). При этом геморрагических осложнений ТЛТ в нашем исследовании не зафиксировано. У одного пациента отмечено обратимое коллаптоидное состояние в ответ на введение стрептокиназы.
Таким образом, тромболитическая терапия при ТЭЛА промежуточного риска имеет неплохой профиль безопасности, в 2 раза эффективнее снижает давление в легочной артерии, что способствует снижению частоты формирования постэмболической легочной гипертензии, ее применение обосновано при массивной ТЭЛА промежуточного риска, сопровождающейся высокой легочной гипертензией. Для доказательства преимуществ ТЛТ над гепаринотерапией в отношении снижения госпитальной летальности у пациентов с ТЭЛА промежуточного риска необходимо проведение спланированных исследований.
Рецензенты:
-
Поляков В.П., д.м.н., профессор кафедры кардиологии и кардиохирургии ИПО СамГМУ Минздравсоцразвития России, г. Самара.
-
Павлова Т.В., д.м.н., профессор кафедры кардиологии и кардиохирургии ИПО ГБОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России, г. Самара.
Работа поступила в редакцию 14.02.2012.