Возникновению и течению легочной патологии сопутствуют различные проявления иммунопатологии, ввиду чего одним из важных компонентов сопроводительной терапии инфекции легких также должна выступать иммуномодулирующая терапия [1, 10, 12]. Имеющийся в настоящее время арсенал иммуномодуляторов включает обширный перечень препаратов, разнообразных как по природе, происхождению и строению, а также по характеру действия на механизмы иммуногенеза и, соответственно, лечебной эффективности при разных заболеваниях [2, 3, 8, 9]. С учетом этого нами проведено сравнительное исследование эффективности использования в качестве средства сопроводительной терапии у больных со специфическими заболеваниями легких двух иммуномодуляторов-цитокинного препарата «Беталейкин» (БЛ) - рекомбинантного интерлейкина 1b, полученного путем генной инженерии на основе штамма E. coli, являющегося полипептидом с молекулярной массой 18 кДа, обладающего широким спектром иммуномодулирующей активности и хорошо зарекомендовавшего себя при лечении других инфекций [3], и препарата оксиметилурацила - «Иммурега» (ИМ), который, помимо иммуностимулирующего эффекта, обладает противовоспалительным, детоксицирующим действием и способен усиливать процессы тканевой репарации [4].
Материалы и методы исследования
Исследование проведено в процессе лечения 160 больных активным туберкулезом легких, поступивших в места заключения для отбывания наказания в период 2004-2008 гг. Диагностика проводилась в соответствии с Приказом МЗ РФ от 02.02.1998 № 33 «Стандарты (модели протоколов) лечения больных туберкулезом». Всех больных обследовали с помощью традиционных клинико-рентгено-лабораторных методов. Обследование проводилось перед началом и в процессе лечения клиническими и рентгенологическими методами, а также путем микробиологического исследования регистрацией наличия (БК+) или отсутствия (БК-) микобактерий в мокроте. Всем больным был выставлен диагноз «Инфильтративный туберкулез в фазе распада и обсеменения (БК+)» (ГДУ I, II). Из числа обследованных у 80 больных терапия проводилась традиционными методами - назначением для лечения туберкулеза только препаратов химиотерапии согласно утвержденным стандартам [6, 11]. Во второй и третьей группах (по 40 пациентов в каждой) в качестве средств сопроводительной терапии назначали иммуномодуляторы БЛ и ИМ. Во второй группе БЛ использовали в дозах 0,00025 и 0,0005 мг. Порошкообразный препарат БЛ в дозе 0,0005 мг непосредственно перед введением растворяли в 0,9-м % физиологическом растворе хлорида натрия из расчета его концентрации 0,0002 мг/мл; препарат вводится подкожно; длительность курса составляла 5 дней [3]. В третьей группе в качестве иммуномодулятора применялся ИМ в таблетированной форме по две таблетки (0,5 г препарата на прием) два раза в день в течение 10 дней лечения [4]. Оценка результативности лечения осуществлялась в динамике по результатам клинико-лабораторного обследования пациентов, в том числе обзорной рентгенографии органов грудной клетки лечения, и бактериологического обследования мокроты на бактериовыделение микобактерий туберкулеза, проводившихся до начала и в динамике комплексного лечения. У всех больных в процессе лечения проводилась оценка иммунного статуса общепринятыми методами [7]. Статистическая обработка полученных данных выполнялась с помощью компьютерной программы Exсel 97 с использованием стандартных методик вариационной статистики, включая вычисление t-критерия Стъюдента для оценки достоверности различия при парных измерениях показателей.
Результаты исследования и их обсуждение
В ходе проведения исследования при клиническом обследовании больных среди пациентов, получавших сопроводительную терапию БЛ или ИМ, не зарегистрировано ни одного случая ухудшения самочувствия от применения препаратов.
Иммунный статус больных до лечения у большинства пациентов (до 80 %) характеризовался лейкоцитозом (9-14∙109 лейкоцитов/л крови) и лимфоцитозом (94 % - в пределах 4-9∙109 лимфоцитов/л), причем Т(CD3+)-лимфоцитоз был характерен для 96,7 % пациентов (у двух - 33,3 %, отмечена Т-лимфопения), а В-лимфоцитоз (увеличение CD22+-лимфоцитов) был выявлен у 85 % больных (в 10 % случаев имелось нормальное содержание В-лимфоцитов, а в 5 % случаев отмечена В-лимфопения).
При исследовании иммунного статуса больных туберкулезом наиболее универсальными, характерными для всей группы пациентов в целом, выступали изменения клеточного состава крови - лейкоцитоз смешанного (нейтрофильно-лимфоцитарного) типа, Т(СD3+)-лимфоцитоз, обусловленный в основном возрастанием числа Т(СD4+)-хелперов. Помимо этого, у больных туберкулезом до лечения отмечены достоверные изменения концентрации в крови иммуноглобулинов «первичного иммунного ответа» - IgM (снижение) и циркулирующих иммунных комплексов - ЦИК (повышение), а также усиление поглотительной активности фагоцитов крови (возрастание фагоцитарного числа).
После традиционного лечения у больных наблюдалась нормализация содержания в крови лейкоцитов при сохраняющемся лимфоцитозе, связанном с сохраняющимся увеличением содержания в крови Т(СD3+)-лимфоцитов, в также сохраняющаяся сниженная концентрация IgM, повышенная - ЦИК и несколько более выраженная, чем до лечения, активация поглотительной способности фагоцитов.
При использовании в качестве средства сопроводительной терапии БЛ у больных данных группы после шести недель лечения, в отличие от пациентов в группе леченных без применения препарата (контрольая группа), отмечено сохранение лейкоцитоза при усилении лимфоцитоза и Т-лимфоцитоза, снижение концентрации ЦИК и снижение до нормального уровня (доза 0,00025) и даже понижение по сравнению с нормой (доза 0,0005 мг) поглотительной активности фагоцитов (сниженное фагоцитарное число).
Включение в сопроводительную терапию иммуномодулятора другой природы - ИМ, приводило к тому, что у больных данной группы после шести недель лечения среднее содержание в крови лейкоцитов нормализовалось, но было выше, чем в группе традиционно леченных пациентов, хотя и меньше, чем при использовании БЛ. При этом концентрация циркулирующих лимфоцитов при использовании ИМ, как и БЛ, сохранялась увеличенной и была выше таковой при традиционной терапии. При этом содержание Т(CD3+)-лимфоцитов также было выше контрольного уровня при не отличающихся от нормы концентрациях клеток основных субпопуляций и нормальном их соотношении. Уровень содержания в крови ЦИК снижался, хотя и в значительно меньшей степени, чем при сопроводительной терапии с БЛ. Назначение ИМ оказывало существенное влияние на показатели функциональной активности фагоцитов крови. При этом через шесть недель после начала лечения его назначение, в отличие от таковых после лечения с БЛ, обеспечивало повышение интенсивности процессов фагоцитоза (увеличение фагоцитарного числа).
При клинической оценке эффективности результатов сопроводительной терапии было установлено, что применение в комплексной терапии БЛ и ИМ способствовало существенному улучшению клинико-лабораторных показателей состояния больных после первого курса лечения (табл. 1). Так, число больных с положительной динамикой рентгенографических изменений в очагах туберкулеза в группах проведения сопроводительной терапии возрастало более чем в два раза и в такой же степени снижалось количество больных с сохраняющимся выделением микобактерий с мокротой. Однако в ходе проведения сопроводительной терапии с помощью БЛ у ряда больных в ходе лечения отмечено некоторое усиление (или возникновение в результате терапии) системных признаков воспалительного процесса - повышение температуры тела, лейкоцитоз.
Таблица 1
Сравнительная динамика результатов клинико-лабораторного обследования больных туберкулезом легких в группах традиционной терапии (ТТ) и с сопроводительной терапией препаратами «Беталейкин» (БЛ) и «Иммурег» (ИМ)
спустя шесть недель после начала лечения
|
Клинико-лабораторные признаки туберкулеза |
ТТ (n = 80) |
Сопроводительная терапия |
||
|
БЛ (n = 40) |
ИМ (n = 40) |
|||
|
Динамика рентгенографических изменений в очагах туберкулеза |
Положительная |
30 % |
75 % |
75 % |
|
Отсутствует |
25 % |
20 % |
15 % |
|
|
Отрицательная |
45 % |
5 % |
10 % |
|
|
Выделение микобактерий |
Отсутствует |
70 % |
92,5 % |
90 % |
|
Продолжается |
30 % |
7,5 % |
10 % |
|
|
Системные проявления воспалительного процесса (повышенная температура тела + лейкоцитоз) |
Не отмечались до лечения |
15 % |
17,5 % |
15 % |
|
Уменьшились |
35 % |
60 % |
50 % |
|
|
Сохранялись или усиливались |
50 % |
20 % |
35 % |
|
|
Возникали в ходе лечении |
0 |
2,5 % |
0 |
|
По результатам комплексного клинического обследования при определении у больных в динамике лечения в течение года также установлена достаточно высокая эффективность проведения сопроводительной терапии в равной степени как БЛ, так и ИМ (табл. 2). Существенно уменьшалось число больных, нуждающихся в повторных курсах комплексной терапии. Частота перевода пациентов в группы диспансерного наблюдения (ГДУ) из ГДУ 1 (активный туберкулез) в ГДУ 2 (туберкулез в стадии затихания) и ГДУ 3 (излеченный туберкулез) при использовании сопроводительной терапии значительно возрастала, а средние сроки таких переводов сокращались, причем из ГДУ 1 в ГДУ 2 - достоверно при терапии с БС и ИМ, а в ГДУ 3 -для того и другого варианта сопроводительной терапии.
Таблица 2
Клинические показатели эффективности лечения больных туберкулезом легких в группах традиционной терапии (ТТ) и с сопроводительной терапией препаратами «Беталейкин» (БЛ) и «Иммурег» (ИМ) в течение года наблюдения
|
Клинические критерии |
ТТ (n = 80) |
Бл (n = 40) |
Им (n = 40) |
|
|
Назначение больным после 6 недель терапии повторных курсов лечения (%) |
85 % |
52,5 % |
50 % |
|
|
Перевод больных туберкулезом в группы диспансерного учета - ГДУ( %) и средние сроки перевода в днях |
Из ГДУ 1 (активный) в ГДУ 2 (затихание) |
12,5 % (62,8 ± 12,2) |
38,25 % (34,2 ± 10,4*) |
35 % (38,8 ± 8,4*) |
|
Из ГДУ 1 и 2 в ГДУ 3 (излечение) |
2,5 % (186,5 ± 10,5) |
11,25 % (64,2 ± 11,1*) |
15 % (52,4 ± 10,4*) |
|
Примечания: * - различие показателей без и при использовании сопроводительной терапии достоверны при p < 0,05.
Таким образом, при лечении больных туберкулезом легких с использованием сопроводительной терапии иммуномодуляторами разной природы, несмотря на определенные различия в иммуномодулирующем действии, назначение препаратов в конечном итоге обеспечивает сходные иммунологические и клинические результаты. После шести недель лечения больных туберкулезом иммуномодуляторы с профилем действия как провоспалительного (БЛ), так и противовоспалительного (ИМ) плана [2, 9] оказывали у больных стимулирующее влияние на процессы иммунопоэза и деятельность Т-опосредованных механизмов иммунной защиты. При этом различия в вызываемом тем и другим препаратами влиянии на изменения у больных показателей поглотительной способности фагоцитов и содержание в крови ЦИК представляются отражением фазовых изменений фагоцитарной активности в динамике лечения, связанных с особенностями механизмов их иммуномодулирующего действия [9]. Клинически данные эффекты применения того и другого препаратов сопровождались ускоренной элиминацией микобактерий из организма больных (сокращение сроков ликвидации бактериовыделения), более быстрым снятием воспалительных явлений в очагах и в конечном итоге снижением сроков обратного развития воспалительного процесса и выздоровления больных. Можно заключить, что использование как БЛ, так и ИМ является достаточно безопасным и эффективным методом сопроводительной терапии больных туберкулезом легких, позволяющим улучшить качество их лечения.
Рецензенты:
Муталова Э.Г., д.м.н., профессор, зав. кафедрой госпитальной терапии №1 ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет», г. Уфа;
Файзуллина Р.М., д.м.н., профессор кафедры пропедевтики ВПО «Башкирский государственный медицинский университет», г. Уфа.
Работа поступила в редакцию 20.12.2011.