Резистентная к терапии артериальная гипертония (РАГ), несмотря на совершенствование методов диагностики артериальной гипертонии (АГ), наличие широкого спектра антигипертензивных препаратов, не стала исчезающим феноменом. Согласно данным экспертов ВОЗ, у больных, лечащихся антигипертензивными препаратами, только у 50 % удается достичь контроля АД [1]. Распространенность резистентной АГ среди пациентов, получающих антигипертензивную терапию, составляет 3-24 % [1].
Литературные данные, посвященные изучению механизмов возникновения рефрактерности, единичны и фрагментарны. Широко изучаемое в последние годы иммунное повреждение с воспалением сосудистой стенки может играть важную роль в развитии и прогрессировании атеросклеротического поражения сосудов [2], а также значимо и в патогенезе РАГ. В связи с тем, что терапевтический эффект гипотензивных препаратов чаще всего опосредован влиянием на состояние эндотелия [3], не исключается существование функционального дисбаланса регуляторных цитокинов у больных РАГ. Такая возможность продиктована тем, что компоненты иммунной системы обладают прямой и опосредованной способностью повреждать и активировать эндотелиальные клетки. Т-хелперные лимфоциты координируют иммунный ответ путем контактных межклеточных взаимодействий и выделения в межклеточную среду цитокинов, которым отводится особая роль в индукции сосудистого повреждения [4]. Выявление механизмов, усиливающих или нейтрализующих эндотелиотропное действие повреждающих факторов при АГ, является перспективной областью исследований.
В связи с вышеизложенным, целью нашего исследования явилось изучить взаимосвязь изменений цитокинового профиля в патогенезе развития резистентности у больных АГ.
Материалы и методы исследования
Основу работы составили результаты комплексного клинического, инструментально-лабораторного обследования 120 больных АГ. Резистентная к лечению АГ была выявлена у 22 (18,3 %) пациентов, которые были объединены в 1-ю группу. 98 (81,7 %) больных с контролируемой АГ составили 2-ю группу. Контрольную группу составили 30 практически здоровых людей.
Суточное мониторирование АД (СМАД) осуществляли с помощью мониторов Cardio Tens - 01 и Meditech card(x)plore (Венгрия). Иммунологическое исследование включало определение С-РБ в сыворотке крови методом латекс-агглютинации полуколичественным способом, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) методом осаждения полиэтиленгликолем, концентрации в сыворотке крови фактора некроза опухолей альфа (ФНО-α), интерлейкина-4 (ИЛ-4), интерлейкина-6 (ИЛ-6), γ-интерферона (ИФ-g). Содержание вышеперечисленных цитокинов определяли методом иммуноферментного анализа с использованием соответствующих тест-систем (ЗАО «ВЕКТОР-БЕСТ», г. Новосибирск).
Результаты исследования были обработаны с помощью компьютерной программы Statistica 7.0 с применением методов описательной статистики и корреляционно-регрессионного анализа.
Результаты исследования и их обсуждение
Показатели уровней АД у больных АГ по результатам офисного измерения АД и СМАД представлены в табл. 1.
Таблица 1 Показатели суточного мониторирования АД у больных АГ и в контрольной группе (М ± m)
|
Показатели |
1-я группа (n = 22) |
2-я группа (n = 98) |
Контрольная группа (n = 30) |
|
Офисное САД, мм рт. ст. |
152,5 ± 2,2*· |
133,7 ± 1,6* |
125,2 ± 1,3 |
|
Офисное ДАД, мм рт. ст. |
99,4 ± 2,1*· |
87,4 ± 1,7* |
72,3 ± 2,1 |
|
САД-24, мм рт. ст. |
149,7 ± 2,3*· |
130,7 ± 2,5* |
121,9 ± 1,5 |
|
ДАД-24, мм рт. ст. |
92,1 ± 1,8*· |
83,2 ± 2,0 |
81,2 ± 2,8 |
|
Вариабельность САД, мм рт. ст. |
19,7 ± 1,7*· |
15,6 ± 1,2* |
11,4 ± 2,3 |
|
Вариабельность ДАД, мм рт. ст. |
17,5 ± 1,3* |
14,3 ± 1,4 |
11,2 ± 2,7 |
|
СНС САД, % |
14,5 ± 1,7*· |
9,5 ± 1,2 |
7,9 ± 1,8 |
|
СНС ДАД, % |
14,1 ± 1,8* |
12,6 ± 1,7 |
10,03 ± 1,3 |
Примечание. * - достоверные отличия по сравнению с контрольной группой при p < 0,05, · - достоверные отличия по сравнению со 2-й группой при p < 0,05, САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД, СНС - степень ночного снижения.
Показатели систолического и диастолического АД при офисном измерении в группе больных РАГ и АГ были достоверно выше (p < 0,05) по сравнению с контрольной группой, но между собой не различались (p > 0,05). Для суточного профиля АД больных РАГ было характерно достоверное отсутствие адекватного снижения САД и ДАД в ночные часы, а также повышение показателей нагрузки САД и ДАД за все периоды мониторирования по сравнению с аналогичными параметрами у больных АГ.
При распределении больных по степени ночного снижения АД выявлено, что среди пациентов 2-й группы преобладали больные с оптимальной степенью ночного снижения АД (дипперы) (n = 91; 92,9 %). Суточный профиль АД с недостаточной степенью ночного снижения АД (нон-дипперы) встречался среди этих пациентов в 7,1 % (n = 7). Среди пациентов с РАГ также преобладали дипперы (n = 12; 54,5 %), однако наблюдалось увеличение числа нон-дипперов (n = 6; 27,3 %), а в 18,2 % (n = 4) отмечалось повышение АД в ночное время (найт-пикеры). Таким образом, среди пациентов с РАГ повышалось количество больных с недостаточной степенью ночного снижения АД.
Таким образом, у больных РАГ по результатам СМАД установлена более высокая гемодинамическая нагрузка на сосуды по сравнению с пациентами с контролируемым заболеванием. При офисном измерении АД также были обнаружены более высокие цифры систолического и диастолического АД по сравнению с контролируемой АГ в 1-й группе.
Содержание цитокинов крови у больных изучаемых групп отражено в табл. 2.
В ходе изучения цитокиновой системы при АГ нами выявлено два тесно взаимосвязанных процесса: во-первых, дисба- ланс между гиперпродукцией провоспа- лительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6) и противовоспалительными цитокинами (ИЛ-4, ИФ-γ) с преобладанием первых над вторыми; во-вторых, нарастание вышеуказанного разобщения при РАГ.
У больных АГ установлено многократное возрастание содержания в крови ФНО-α: в 1-й группе - в 12,8 раз (p < 0,001), во 2-й группе - в 9,05 раз (p < 0,001). ФНО-α активирует индуцибильную NO-синтетазу, что через ряд механизмов приводит к снижению NO, синтезируемой под воздействием эндотелиальной NOS [8]. Другой провоспалительный цитокин ИЛ-6 по сравнению с контрольной группой у больных РАГ повышался в 4,2 раза (p < 0,001), а при АГ - в 3 раза (p < 0,001) (табл. 2). Примечательным оказался факт, что уровень ИЛ-6 был достоверно выше (p < 0,001) у пациентов с недостаточным снижением АД в ночное время, чем в группе дипперов (6,72 ± 0,22 пг/мл против 4,38 ± 0,29 пг/мл). Учитывая циркадный ритм выработки ИЛ-6 [6], можно полагать, что изменение его количества является одним из факторов, приводящих к неадекватному снижению АД в ночное время, что является неблагоприятным компонентом, способствующим ремоделированию сосудов, поражению органов-мишений и приводит к повышению риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. ИЛ-6, являясь растворимым длиннодистантным медиатором, влияет на гепатоциты и выработку СРБ [9]. При обследовании больных в 1-й группе уровень СРБ был выше по сравнению со 2-й группой на 22,2 % (p < 0,05). СРБ способен связывать и нейтрализовать медиатор парасимпатической системы - ацетилхолин, влияя на эндотелий-зависимые реакции сосудов и сердца, снижая его гипотензивный эффект [7]. Продукты активных форм кислорода совместно с СРБ через FcεRI вызывают дополнительный синтез тучными клетками провоспалительного ФНО-α [7]. У больных 1-й группы по сравнению со 2-й группой был выше (p < 0,05) и уровень ЦИК (на 11,1 %).
Таблица 2 Показатели цитокинового профиля и маркеры воспаления у больных РА и в контрольной группе (М ± m)
|
Показатели |
1-я группа (n = 22) |
2-я группа (n = 98) |
Контрольная группа (n = 30) |
|
ИЛ-4, пг/мл |
7,33 ± 0,26 |
7,79 ± 0,31* |
6,64 ± 0,42 |
|
ИЛ-6, пг/мл |
6,89 ± 0,22* |
4,93 ± 0,31* |
1,66 ± 0,05 |
|
ФНО-α, пг/мл |
7,28 ± 0,38*· |
5,16 ± 0,26* |
0,57 ± 0,02 |
|
ИФ-γ, пг/мл |
34,78 ± 3,21*· |
54,12 ± 3,15* |
2,11 ± 0,08 |
|
С-РБ, мг/л |
9,35 ± 0,83*· |
7,65 ± 0,64* |
1,73 ± 0,06 |
|
ЦИК, ед. опт.пл. |
134,85 ± 3,72*· |
121,34 ± 3,17* |
47,62 ± 2,45 |
Примечание: * - достоверные отличия по сравнению с контрольной группой при p < 0,05.
У больных АГ наблюдалось многократное возрастание концентрации ИФ-γ в крови относительно нормальных значений: в 1-й группе - в 16,5 раз (p < 0,001), во 2-й группе - в 25,6 раза (p < 0,001). Из исследуемых противовоспалительных цитокинов у больных 1-й группы достоверно ниже (p < 0,001) был уровень только ИФ-γ (на 35,7 %). При понижении уровня синтеза противовоспалительных цитокинов содержание провоспалительных увеличивается, что приводит к нарастанию активности патологического процесса и быстрому его прогрессированию в виде поражения органов-мишеней [5]. Межгрупповых различий концентрации противовоспалительного цитокина ИЛ-4 у пациентов с АГ не обнаружено (p > 0,05) (табл. 2).
Таким образом, у больных АГ в крови было повышено содержание общих маркеров воспаления и провоспалительных цитокинов. При неконтролируемом течении АГ содержание провоспалительных цитокинов повышалось.
Проведение корреляционно-регрессионного анализа выявило наличие тесной прямой достоверной взаимосвязи между средним артериальным давлением и содержанием в крови ФНО-α (r = 0,73, p < 0,001), ИЛ-6 (r = 0,68, p < 0,001), ИФ-γ (r = 0,65, p < 0,001), С-РБ (r = 0,54, p < 0,001). Обнаруженные ассоциативные связи у больных АГ между содержанием в крови цитокинов и АД позволяют дать обоснованное заключение о влиянии иммунологических регуляторных систем на течение АГ.
Выводы
-
Активация системы цитокинов у больных АГ сопровождается повышенной продукцией провоспалительных цитокинов.
-
Содержание провоспалительных цитокинов и маркеров воспаления в сыворотке крови у больных АГ имеет достоверную связь с основными клиническими проявлениями заболевания и свидетельствует об участии иммунологических механизмов в формировании резистентности к антигипертензивной терапии.
Рецензенты:
-
Шкурат Т.П., д.б.н., профессор, зав. кафедрой генетики Федерального ГОУ ВПО «Южный федеральный университет», г. Ростов-на-Дону;
-
Шлык С.В., д.м.н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней №4 ФПК и ППС ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития РФ», г. Ростов-на-Дону.
Работа поступила в редакцию 19.12.2011.