Научный журнал

Фундаментальные исследования

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Сафроненко А.В. 1 Макляков Ю.С. 1 Харсеева Г.Г. 1

---

1 ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ, Ростов-на-Дону

Статья посвящена изучению роли воспаления в развитии рефрактерной артериальной гипертензии у 120 больных. В ходе изучения цитокиновой системы при артериальной гипертензии выявлены два тесно взаимосвязанных процесса: во-первых, дисбаланс между гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-6) и противовоспалительными цитокинами (интерлейкин-4, интерферон-γ) с преобладанием первых над вторыми; во-вторых, нарастание вышеуказанного разобщения при рефрактерной артериальной гипертензии. Установлено, что общие маркеры воспаления (С-реактивный белок, циркулирующие иммунные комплексы) и провоспалительные цитокины повышены у больных рефрактерной артериальной гипертензией. Обнаруженные ассоциативные связи у больных артериальной гипертензией между содержанием в крови цитокинов и артериального давления позволяют дать обоснованное заключение о влиянии иммунологических регуляторных систем на течение артериальной гипертензии.

Статья в формате PDF

321 KB

артериальная гипертензия

рефрактерность к лечению

цитокины

воспаление

1. Бритов А.Н., Быстрова М.М. Резистентная артериальная гипертония: современные подходы к диагностике и лечению // Рациональная фармакотерапия в кардиоло- гии. - 2010. -Т. 6, №2. - С. 206-211.

2. С-реактивный белок и интерлейкин-6 при поражении органов-мишеней на ранних стадиях у больных гипертонической болезнью / В.А. Дмитриев, Е.В. Ощепкова, В.Н. Титов, А.Н. Рогоза и др.// Кардиологический вест- ник. - 2007. -Т. 2, №2. - С. 45-49.

3. Ощепкова Е.В, Дмитриев В.А, Титов В.Н. Показатели неспецифичного воспаления у больных гипертонической болезнью // Тер. арх. - 2007. - №12. -С. 62-67.

4. Радаева О.А., Новикова Л.В., Аношкина Г.Б. Цитокиновый профиль у больных с артериальной гипертензией // Аллергология и иммунология. - 2007. - Т. 8, №1. - С. 86.

5. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3, №2. - С. 16-23.

6. Суточная динамика спектра цитокинов, продуцируемых иммунокомпетентными клетками интактных мышей / В.А. Труфакин, С.В. Сенников, А.В. Шурлыгина, И.Г. Ковшик и др. // Бюлл. эксп. биол. и мед. - 2007. - №10. - С. 448-451.

7. Koffler S., Nickel T., Weis M. Role of cytokines in cardio- vascular diseases: a focus on endothelial responses to inflamma- tion // Clin. Sci. (Lond). - 2005. -Vol. 108, №3. - P. 205-213.

8. Loscalzo J., Kohane I., Barabasi A.L. Human disease classification in the postgenomic era: a complex systems approach to human pathobiology // Molecular systems biology. - 2007. - №3. -P. 124.

9. Makita S., Nakamura M., Hiramori K. The association of C-reactive protein levels with carotid Intima-media complex thickness and plaque formation in the general population // Stroke. - 2005. -Vol. 36. -P. 2138-2142.

Резистентная к терапии артериальная гипертония (РАГ), несмотря на совершенствование методов диагностики артериальной гипертонии (АГ), наличие широкого спектра антигипертензивных препаратов, не стала исчезающим феноменом. Согласно данным экспертов ВОЗ, у больных, лечащихся антигипертензивными препаратами, только у 50 % удается достичь контроля АД [1]. Распространенность резистентной АГ среди пациентов, получающих антигипертензивную терапию, составляет 3-24 % [1].

Литературные данные, посвященные изучению механизмов возникновения рефрактерности, единичны и фрагментарны. Широко изучаемое в последние годы иммунное повреждение с воспалением сосудистой стенки может играть важную роль в развитии и прогрессировании атеросклеротического поражения сосудов [2], а также значимо и в патогенезе РАГ. В связи с тем, что терапевтический эффект гипотензивных препаратов чаще всего опосредован влиянием на состояние эндотелия [3], не исключается существование функционального дисбаланса регуляторных цитокинов у больных РАГ. Такая возможность продиктована тем, что компоненты иммунной системы обладают прямой и опосредованной способностью повреждать и активировать эндотелиальные клетки. Т-хелперные лимфоциты координируют иммунный ответ путем контактных межклеточных взаимодействий и выделения в межклеточную среду цитокинов, которым отводится особая роль в индукции сосудистого повреждения [4]. Выявление механизмов, усиливающих или нейтрализующих эндотелиотропное действие повреждающих факторов при АГ, является перспективной областью исследований.

В связи с вышеизложенным, целью нашего исследования явилось изучить взаимосвязь изменений цитокинового профиля в патогенезе развития резистентности у больных АГ.

Основу работы составили результаты комплексного клинического, инструментально-лабораторного обследования 120 больных АГ. Резистентная к лечению АГ была выявлена у 22 (18,3 %) пациентов, которые были объединены в 1-ю группу. 98 (81,7 %) больных с контролируемой АГ составили 2-ю группу. Контрольную группу составили 30 практически здоровых людей.

Суточное мониторирование АД (СМАД) осуществляли с помощью мониторов Cardio Tens - 01 и Meditech card(x)plore (Венгрия). Иммунологическое исследование включало определение С-РБ в сыворотке крови методом латекс-агглютинации полуколичественным способом, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) методом осаждения полиэтиленгликолем, концентрации в сыворотке крови фактора некроза опухолей альфа (ФНО-α), интерлейкина-4 (ИЛ-4), интерлейкина-6 (ИЛ-6), γ-интерферона (ИФ-g). Содержание вышеперечисленных цитокинов определяли методом иммуноферментного анализа с использованием соответствующих тест-систем (ЗАО «ВЕКТОР-БЕСТ», г. Новосибирск).

Результаты исследования были обработаны с помощью компьютерной программы Statistica 7.0 с применением методов описательной статистики и корреляционно-регрессионного анализа.

Показатели уровней АД у больных АГ по результатам офисного измерения АД и СМАД представлены в табл. 1.

Примечание. * - достоверные отличия по сравнению с контрольной группой при p < 0,05, ^· - достоверные отличия по сравнению со 2-й группой при p < 0,05, САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД, СНС - степень ночного снижения.

Показатели систолического и диастолического АД при офисном измерении в группе больных РАГ и АГ были достоверно выше (p < 0,05) по сравнению с контрольной группой, но между собой не различались (p > 0,05). Для суточного профиля АД больных РАГ было характерно достоверное отсутствие адекватного снижения САД и ДАД в ночные часы, а также повышение показателей нагрузки САД и ДАД за все периоды мониторирования по сравнению с аналогичными параметрами у больных АГ.

При распределении больных по степени ночного снижения АД выявлено, что среди пациентов 2-й группы преобладали больные с оптимальной степенью ночного снижения АД (дипперы) (n = 91; 92,9 %). Суточный профиль АД с недостаточной степенью ночного снижения АД (нон-дипперы) встречался среди этих пациентов в 7,1 % (n = 7). Среди пациентов с РАГ также преобладали дипперы (n = 12; 54,5 %), однако наблюдалось увеличение числа нон-дипперов (n = 6; 27,3 %), а в 18,2 % (n = 4) отмечалось повышение АД в ночное время (найт-пикеры). Таким образом, среди пациентов с РАГ повышалось количество больных с недостаточной степенью ночного снижения АД.

Таким образом, у больных РАГ по результатам СМАД установлена более высокая гемодинамическая нагрузка на сосуды по сравнению с пациентами с контролируемым заболеванием. При офисном измерении АД также были обнаружены более высокие цифры систолического и диастолического АД по сравнению с контролируемой АГ в 1-й группе.

Содержание цитокинов крови у больных изучаемых групп отражено в табл. 2.

В ходе изучения цитокиновой системы при АГ нами выявлено два тесно взаимосвязанных процесса: во-первых, дисба- ланс между гиперпродукцией провоспа- лительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6) и противовоспалительными цитокинами (ИЛ-4, ИФ-γ) с преобладанием первых над вторыми; во-вторых, нарастание вышеуказанного разобщения при РАГ.

У больных АГ установлено многократное возрастание содержания в крови ФНО-α: в 1-й группе - в 12,8 раз (p < 0,001), во 2-й группе - в 9,05 раз (p < 0,001). ФНО-α активирует индуцибильную NO-синтетазу, что через ряд механизмов приводит к снижению NO, синтезируемой под воздействием эндотелиальной NOS [8]. Другой провоспалительный цитокин ИЛ-6 по сравнению с контрольной группой у больных РАГ повышался в 4,2 раза (p < 0,001), а при АГ - в 3 раза (p < 0,001) (табл. 2). Примечательным оказался факт, что уровень ИЛ-6 был достоверно выше (p < 0,001) у пациентов с недостаточным снижением АД в ночное время, чем в группе дипперов (6,72 ± 0,22 пг/мл против 4,38 ± 0,29 пг/мл). Учитывая циркадный ритм выработки ИЛ-6 [6], можно полагать, что изменение его количества является одним из факторов, приводящих к неадекватному снижению АД в ночное время, что является неблагоприятным компонентом, способствующим ремоделированию сосудов, поражению органов-мишений и приводит к повышению риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. ИЛ-6, являясь растворимым длиннодистантным медиатором, влияет на гепатоциты и выработку СРБ [9]. При обследовании больных в 1-й группе уровень СРБ был выше по сравнению со 2-й группой на 22,2 % (p < 0,05). СРБ способен связывать и нейтрализовать медиатор парасимпатической системы - ацетилхолин, влияя на эндотелий-зависимые реакции сосудов и сердца, снижая его гипотензивный эффект [7]. Продукты активных форм кислорода совместно с СРБ через FcεRI вызывают дополнительный синтез тучными клетками провоспалительного ФНО-α [7]. У больных 1-й группы по сравнению со 2-й группой был выше (p < 0,05) и уровень ЦИК (на 11,1 %).

Примечание: * - достоверные отличия по сравнению с контрольной группой при p < 0,05.

У больных АГ наблюдалось многократное возрастание концентрации ИФ-γ в крови относительно нормальных значений: в 1-й группе - в 16,5 раз (p < 0,001), во 2-й группе - в 25,6 раза (p < 0,001). Из исследуемых противовоспалительных цитокинов у больных 1-й группы достоверно ниже (p < 0,001) был уровень только ИФ-γ (на 35,7 %). При понижении уровня синтеза противовоспалительных цитокинов содержание провоспалительных увеличивается, что приводит к нарастанию активности патологического процесса и быстрому его прогрессированию в виде поражения органов-мишеней [5]. Межгрупповых различий концентрации противовоспалительного цитокина ИЛ-4 у пациентов с АГ не обнаружено (p > 0,05) (табл. 2).

Таким образом, у больных АГ в крови было повышено содержание общих маркеров воспаления и провоспалительных цитокинов. При неконтролируемом течении АГ содержание провоспалительных цитокинов повышалось.

Проведение корреляционно-регрессионного анализа выявило наличие тесной прямой достоверной взаимосвязи между средним артериальным давлением и содержанием в крови ФНО-α (r = 0,73, p < 0,001), ИЛ-6 (r = 0,68, p < 0,001), ИФ-γ (r = 0,65, p < 0,001), С-РБ (r = 0,54, p < 0,001). Обнаруженные ассоциативные связи у больных АГ между содержанием в крови цитокинов и АД позволяют дать обоснованное заключение о влиянии иммунологических регуляторных систем на течение АГ.

1. Активация системы цитокинов у больных АГ сопровождается повышенной продукцией провоспалительных цитокинов.
2. Содержание провоспалительных цитокинов и маркеров воспаления в сыворотке крови у больных АГ имеет достоверную связь с основными клиническими проявлениями заболевания и свидетельствует об участии иммунологических механизмов в формировании резистентности к антигипертензивной терапии.

• Шкурат Т.П., д.б.н., профессор, зав. кафедрой генетики Федерального ГОУ ВПО «Южный федеральный университет», г. Ростов-на-Дону;
• Шлык С.В., д.м.н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней №4 ФПК и ППС ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития РФ», г. Ростов-на-Дону.

Работа поступила в редакцию 19.12.2011.

Библиографическая ссылка