Scientific journal
Fundamental research
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,087

NEPHROPROTECTIV EFFECT OF VARIOUS MODULATORS THE RENIN-ANGIOTENSIN-ALDOSTERON SYSTEM AT PATIENTS WITH CHRONIC HEART FAILURE

Tsigankova O.V. 1 Arutyunyan I.V. 2 Bondareva Z.G. 1 Fedorova E.L. 1 Starichkov A.A. 1 Latyntseva L.D. 3 Blinkova M.A. 2
1 GOU HPE «Novosibirsk State Medical University», Novosibirsk
2 MBUZ «City Hospital Emergency Medical Care № 2», Novosibirsk
3 Institute of Internal Medicine SB RAMS, Novosibirsk
Появившиеся в последние годы новые данные о кардиоренальных взаимоотношениях у пациентов с ХСН привели к осознанию важности почечного аспекта проблемы и выбора оптимального блокатора РААС. В работе изучались нефропротективные свойства эналаприла, лозартана, алискирена и комбинации лозартана с прямым ингибитором ренина у пациентов с ХСН II и III ФК ( NYHA) и АГ без уремии на фоне базисной терапии β-блокатором и cпиронолактоном. Клинико-инструментальное обследование больных проводили три раза: на момент поступления в стационар, перед выпиской (15–18 сутки) и через 12 месяцев. Наибольший нефропротективный эффект, оцененный по увеличению СКФ и снижению МАУ, был выявлен в подгруппе комбинированной терапии уже через 15–18 суток и нарастал в течение года наблюдения, что может быть обусловлено более выраженным гипотензивным эффектом данного режима терапии, а также подавлением активности ренина, что подтверждается максимальным нарастанием КРП в группе комбинации алискирена и лозартана.
The new data which has appeared in last years about cardiorenal mutual relations at patients with HHF has led to comprehension of importance of nephritic aspect of a problem and a choice of optimum blocker RAAS. In the work were studied nephroprotectiv properties of enalapril, losartan, aliskiren and combination of losartan with a direct inhibitor of a renin at patients with HHF class II and III (NYHA) and AG without uremia with basic therapy by β-blocker and spironolacton. Clinic and tool inspection of patients was spent by three times: at the moment arrival into the hospital, before the extraction (15-18 days) and in 12 months. The greatest nephroprotectiv effect estimated on increase GFR and decrease МАU, has been revealed in a subgroup of the combined therapy in 15-18 days and accrued within a year of supervision that can be caused more expressed hypotensive effect of the given mode of therapy, and also suppression of activity of a renin that proves to be true the maximum increase CRP in combination group aliskiren and losartan.
chronic heart failure
nephroprotection
aliskiren
arterial hypertension

Цепь взаимосвязанных событий - от факторов риска до развития патологии сердца, сосудов и смерти по предложению V. Dzau и E. Braunwald получила название «кардио-васкулярный континуум». Одним из первых проблему кардиоренальных взаимоотношений затронул Е.М. Тареев, посвятив «застойной» почке целый раздел в фундаментальной монографии «Нефриты» [3]. Появившиеся в последние годы новые данные о кардиоренальных взаимоотношениях привели к осознанию важности почечного аспекта проблемы. Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) является прогностически неблагоприятным фактором при хронической сердечной недостаточности (ХСН), в то же время сердечная недостаточность может привести к ухудшению функции почек или усугубить уже имеющиеся ее нарушения [4-6]. Все это позволило ряду авторов говорить о кардиоренальном синдроме, когда сочетание дисфункции сердца и почек усугубляет недостаточность того и другого органа, увеличивая при этом летальность. Наряду с этим известно, что у 70 % больных ключевую роль в развитии артериальной гипертонии (АГ) и поражении органов-мишеней играет ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) [1, 2], в связи с чем интерес к разработке препаратов, влияющих на ее активность, чрезвычайно высок. Несмотря на широкий выбор, проведение многочисленных рандомизированных исследований, наличие различных рекомендаций, вопрос о том, какие препараты следует использовать в тех или иных клинических ситуациях, остается открытым [2, 8, 10]. В частности, перспективными и недостаточно изученными у пациентов с ХСН являются возможности нефропротекции при использовании прямого ингибитора ренина (ПИР) алискирена, снижающего гиперактивацию РААС в начальной части ее каскада, в отличие от ингибиторов АПФ и сартанов, которые по механизму обратной связи могут повышать активность ренина и проренина плазмы [7], что напрямую связано с увеличением интегрального кардио-васкулярного риска.

Цель исследования - изучить нефропротективные свойства эналаприла, лозартана, алискирена и комбинации лозартана с прямым ингибитором ренина у пациентов с АГ и ХСН II и III функционального класса (ФК) по классификации NYHA на фоне базисной терапии β-блокатором и антагонистом альдостерона.

Материалы и методы исследования

Обследовано 155 больных (73 мужчины, 82 женщины) от 37 до 59 лет (средний возраст 48,2 ± 11,1 года) с ХСН II - III ФК, развившейся на фоне АГ, ишемической болезни сердца, постинфарктного кардиосклероза, других органических заболеваний сердца (кардиомиопатии различного генеза). Базисную терапию (β-блокаторы и антагонисты альдостерона) принимали 100 % больных, антиаритмические препараты - 56,1 %, диуретики - 85,8 %, аспирин - 77,4 %. Все включенные в исследование пациенты страдали АГ со средними значениями систолического и диастолического АД в положении сидя 158,6 ± 16,1 и 105,0 ± 6,2 мм рт. ст. соответственно и не имели азотемии. Хроническая болезнь почек была верифицирована у 103 человек (66,5 %): стадия I у 38 человек (24,5 %), стадия II у 44 (28,4 %), стадия III у 21 (13,6 %), пациенты с ХБП IV-V в исследование не включались. Согласно дизайну исследования проводилось сравнительное изучение функции почек при различных вариантах блокады РААС с первого дня госпитализации и в дальнейшем в течение года наблюдения. Группа I (49 человек) получала эналаприл в средней дозе 19,1 ± 3,4 мг/сутки, группа II (47 человек) - лозартан 65,4 ± 9,6 мг/сутки, подгруппа IIIА (24 человека) алискирен 274,5 ± 25,5 мг/сутки, а подгруппа IIIВ (35 человек) комбинацию алискирена 276,2 ± 23,7 мг/сутки с лозартаном 59,4 ± 12,6 мг/сутки. Клинико-инструментальное обследование больных проводили три раза: на момент поступления в стационар, перед выпиской (15-18 сутки) и через 12 месяцев. Всем пациентам проводился динамический контроль артериального давления (АД), суточного диуреза, общего самочувствия, выраженности симптомов ХСН, контроль креатинина сыворотки, мочевины крови, расчетной СКФ по формуле Кокрофта-Гаулта, микроальбуминурии (МАУ), определение концентрации ренина плазмы (КРП). Определение КРП в вертикальном положении проводилось в соответствии с требованиями международного стандарта (ISO 15189:2007) с помощью теста №206 (Dia Sorin) по методу хемилюминесцентного иммуноанализа. Забор крови производился утром, в промежутке с 08.00 до 10.00 утра, натощак. За две недели до сдачи анализа пациенты прекращали принимать диуретики, оральные контрацептивы, препараты солодки. Нормой КРП считали значения в пределах 4,4-46,1 мкМЕд/мл при взятии крови в вертикальном положении. Статистический анализ проводился с применением пакетов статистических программ SPSS for WINDOWS, версия 11.5. Для выявления различий между средними величинами применялись варианты однофакторного дисперсионного анализа с фиксированными эффектами. Значимость различий при сравнении двух групп оценивали по t-критерию Стьюдента. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез составил менее 0,05 (p < 0,05).

Результаты исследования и их обсуждение

Первостепенная значимость оптимального контроля АД как основополагающего фактора нефропротекции диктует необходимость оценки гипотензивного эффекта изучаемых блокаторов РААС в группах наблюдения. Все исследуемые схемы обеспечивали достоверное снижение как систолического, так и диастолического АД к моменту выписки и через год наблюдения (рис. 1). Спустя год целевого уровня АД ( < 140/90 мм рт. ст.) удалось достичь у большинства больных: в группе монотерапии эналаприлом - у 65,8 %, сартаном - у 72,8 %, алискиреном - у 73,1 %, комбинированной терапии ПИР+лозартан - у 74,1 %. Таким образом, гипотензивный эффект алискирена в монотерапии был наибольшим, систолическое АД снизилось на 18,7 % (от 156,6 ± 7,4 до 127,3 ± 8,9 мм рт. ст.), а диастолическое на 20,2 % (от 104,2 ± 3,3 до 83,1 ± 2,8 мм рт. ст.). В группе терапии эналаприлом систолическое и диастолическое АД снизилось на 11,4 % и 10 % соответственно, а сартана на 15,2 и 16,4 %. Ожидаемый максимальный гипотензивный эффект был получен в подгруппе комбинированной терапии ПИР + сартан с высоко достоверным снижением систолического АД на 28,5 % (176,4 ± 9,6 до 126,1 ± 11,9 мм рт. ст., p = 0,008) и диастолического АД на 24 % (от 110,2 ± 4,6 до 83,7 ± 3,1 мм рт. ст., p = 0,006).

Динамический анализ показателей функциональной способности почек во всех изучаемых группах фармакотерапии ХСН выявил достоверный нефропротективный эффект, который оценивался по уровням МАУ и СКФ уже к моменту выписки из стационара с сохранением положительного тренда через 12 месяцев (табл. 1). При этом через год снижение МАУ в группе лечения эналаприлом составило 30,7 % (р = 0,001) от исходных значений, в группе терапии лозартаном - 41,7 % (р = 0,001), в подгруппе IIIА - 43,8 % (р = 0,001), на фоне комбинированной терапии ПИР + сартан достигнута максимальная нефропротекция - снижение МАУ на 48,7 % через год лечения (р = 0,001) и на 22,2 % (р = 0,004) уже на 15-18 сутки терапии. Полученные результаты согласуются с данными Parving и Persson, 2008 [9], которые продемонстрировали более высокий ренопротективный эффект алискирена в сравнении с лозартаном при лечении больных сахарным диабетом типа 2 с нефропатией.

pic

Рис. 1. Динамика АД через год наблюдения на различных режимах терапии;
* p < 0,05 в сравнении с исходными показателями внутри группы/подгруппы

Таблица 1

Динамика уровней КРП, МАУ и расчетной СКФ в изучаемых группах исходно,
при выписке из стационара и через 12 месяцев терапии

 

Группы сравнения (лечения)

АПФ (I группа)

(n = 49)

АРА (II группа)

(n = 47)

III группа (n = 59)

III А - ПИР (n = 24)

III В - ПИР +АРА(n = 35)

абс.

%

р

абс.

%

р

абс.

%

р

абс.

%

р

КРП исходно

16,7 ± 4,7

   

17,2 ± 5,1

   

12,7 ± 3,9

   

13,6 ± 3,9

   

КРП при выписке из стационара

27,55 ± 3,9

↑64,9

0,021

30,96 ± 3,9

↑80,0

0,007

26,16 ± 2,8

105,9

0,001

23,12 ± 4,4

↑70,0

0,001

КРП через год наблюдения

5,41 ± 0,9

↓41,9

0,001

3,96 ± 0,4

↓64,6

0,001

41,91 ± 5,3

↑20,9

0,048

38,08 ± 5,6

↑22,8

0,031

Динамика КРП от исходных значений через год наблюдения

↓67,6 %

<0,001

↓77,0 %

<0,001

↑230,0 %

<0,001

↑180,0 %

<0,001

       

МАУ исходно

215 ± 10,3

   

199 ± 12,7

   

162 ± 9,3

   

158 ± 13,3

   

МАУ при выписке из стационара

191 ± 12,3

↓11,2

0,034

172 ± 13,5

↓13,6

0,033

137 ± 7,7

↓15,4

0,039

123 ± 8,7

↓22,2

0,004

МАУ через год наблюдения

149 ± 9,1

↓13,4

0,031

116 ± 6,1

↓12,8

0,042

91 ± 5,4

↓10,8

0,036

81 ± 4,1

↓7,9

0,049

Изменения МАУ от исходных значений через год наблюдения

↓30,7 %

0,001

↓41,7 %

0,001

↓43,8 %

0,001

↓48,7 %

0,001

       

СКФ исходно

69 ± 2,8

   

68 ± 2,2

   

74 ± 3,2

   

72 ± 3,2

   

СКФ при выписке из стационара

71 ± 4,6

2,9

0,024

73 ± 1,06

7,4

0,031

78 ± 2,9

5,4

0,042

74 ± 1,8

2,8

0,021

СКФ через год наблюдения

74 ± 1,1

2,8

0,008

79 ± 1,7

1,3

0,037

89 ± 2,3

9,9

0,004

88 ± 3,1

6,6

0,001

Изменения СКФ от исходных значений через год наблюдения

↑7,2 %

0,001

↑16,2 %

0,001

↑20,3 %

0,001

↑22,2 %

0,001

       

Подобная динамика обнаружена и при исследовании расчетной СКФ, которая также более высоко достоверно повышалась в подгруппе IIIА - на 20,3 % от исходных данных (р = 0,001), в подгруппе IIIВ на 22,2 % (р = 0,001), при том, что в группе II (терапия сартаном) этот показатель составил 16,2 % (р = 0,001), а в группе I (терапия иАПФ) 7,2 % (р = 0,001). Это также позволяет говорить о большем нефропротективном потенциале алискирена, который реализуется не только у пациентов с АГ, но и при наличии ХСН II-III ФК и требует дальнейшего изучения в больших проспективных исследованиях.

Особенности фармакодинамики различных блокаторов РААС послужили предпосылкой для изучения КРП у пациентов на различных режимах терапии. Известно, что КРП изменяется в обратной зависимости от его активности [1, 10]. В этой связи закономерно максимальное нарастание КРП в подгруппе терапии ПИР как на 15-18 день госпитализации - на 105,9 % от исходного (от 12,7 ± 3,9 до 26,16 ± 2,8 мкМЕд/мл, p = 0,001), так и через 12 месяцев наблюдения - на 230 % от исходных значений (до 41,91 ± 5,3 мкМЕд/мл, p < 0,001), (см. табл. 1). Преобладающее влияние алискирена на активность ренина в его тандеме с лозартаном в подгруппе IIIА обусловило здесь значительный рост КРП: на 70 % к моменту выписки из стационара (13,6 ± 3,9 и 23,12 ± 4,4 мкМЕд/мл соответственно, p = 0,001) и на 180 % спустя год лечения (38,08 ± 5,6 мкМЕд/мл, p < 0,001).

Отражая гиперактивность компонентов РААС, находящихся в начальной части ее каскада (ренин и проренин), в группах терапии ингибитором АПФ и сартаном КРП через 12 месяцев наблюдения была высокодостоверно ниже значений, зафиксированных на момент поступления в стационар: на 67,6 % в группе I (от 16,7 ± 4,7 до 5,41 ± 0,9 мкМЕд/мл, p < 0,001) и на 77 % в группе II (от 17,2 ± 5,1 до 3,96 ± 0,4 мкМЕд/мл, p < 0,001). Однако первоначально (на 15-18 сутки наблюдения) регистрировалось транзиторное повышение КРП, составившее в группе эналаприла 64,9 % от исходных значений (до 27,55 ± 3,9 мкМЕд/мл, p = 0,021), а в группе лозартана 80 % (до 30,96 ± 3,9 мкМЕд/мл, p = 0,007). Графическое выражение выявленных закономерностей представлено на рис. 2.

pic

Рис. 2. Динамика КРП исходно, при выписке из стационара и через 12 месяцев наблюдения
на различных режимах терапии

Полученные нами результаты, демонстрирующие наиболее выраженные нефропротективные свойства алискирена как в монотерапии, так и в комбинации с сартаном, по сравнению с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов к ангиотензину II, можно связать как с более выраженным гипотензивным эффектом, являющимся основной детерминантой в реализации органопротекторных эффектов антигипертензивной терапии, так и с внутренними, АД - независимыми эффектами препарата [1]. Учитывая высокую распространенность пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска в современной клинике, нуждающихся в стартовой комбинированной терапии, сочетанное назначение алискирена и лозартана представляется целесообразным не только с позиций нефропротекции у пациентов с ХСН, но и оптимальной кардиопротекции, что укладывается в современное представление о кардиоренальном континууме [5-6]. Принципиально важной является способность алискирена снижать активность ренина плазмы, непосредственно ассоциированного с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний, вне зависимости от «гиперренинового» или «гипоренинового» характера АГ, что подтверждается высокодостоверным увеличением КРП через год наблюдения как в группе монотерапии, так и в комбинации с сартаном. Полученные данные нуждаются в дальнейшем изучении в крупных проспективных исследованиях, что позволит расширить фармакологические горизонты применения ПИР у пациентов с ХСН на терапии ингибиторами АПФ или сартанами, осуществляя более полную блокаду РААС как в начальной точке ее активации, так и на одном из финальных этапов, нивелируя развитие эффекта ускользания и компенсаторное повышение активности ренина плазмы.

В заключение необходимо отметить, что выраженный гипотензивный эффект, хороший профиль безопасности, комбинативность, нефропротективные свойства, возможно, превосходящие по аналогичным параметрам применяемые ранее блокаторы РААС у пациентов с ХСН, позволят ПИР занять достойное место среди сердечно-сосудистых лекарственных средств.

Рецензент

Тихонов А.В., д.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории клинических, биохимических и гормональных исследований ГУ НИИ терапии СО РАМН, г. Новосибирск.

Работа поступила в редакцию 10.10.2011.