Scientific journal
Fundamental research
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,674

NEPHROPROTECTIV EFFECT OF VARIOUS MODULATORS THE RENIN-ANGIOTENSIN-ALDOSTERON SYSTEM AT PATIENTS WITH CHRONIC HEART FAILURE

Tsigankova O.V. 1 Arutyunyan I.V. 2 Bondareva Z.G. 1 Fedorova E.L. 1 Starichkov A.A. 1 Latyntseva L.D. 3 Blinkova M.A. 2
1 GOU HPE «Novosibirsk State Medical University», Novosibirsk
2 MBUZ «City Hospital Emergency Medical Care № 2», Novosibirsk
3 Institute of Internal Medicine SB RAMS, Novosibirsk
The new data which has appeared in last years about cardiorenal mutual relations at patients with HHF has led to comprehension of importance of nephritic aspect of a problem and a choice of optimum blocker RAAS. In the work were studied nephroprotectiv properties of enalapril, losartan, aliskiren and combination of losartan with a direct inhibitor of a renin at patients with HHF class II and III (NYHA) and AG without uremia with basic therapy by β-blocker and spironolacton. Clinic and tool inspection of patients was spent by three times: at the moment arrival into the hospital, before the extraction (15-18 days) and in 12 months. The greatest nephroprotectiv effect estimated on increase GFR and decrease МАU, has been revealed in a subgroup of the combined therapy in 15-18 days and accrued within a year of supervision that can be caused more expressed hypotensive effect of the given mode of therapy, and also suppression of activity of a renin that proves to be true the maximum increase CRP in combination group aliskiren and losartan.
chronic heart failure
nephroprotection
aliskiren
arterial hypertension

Цепь взаимосвязанных событий - от факторов риска до развития патологии сердца, сосудов и смерти по предложению V. Dzau и E. Braunwald получила название «кардио-васкулярный континуум». Одним из первых проблему кардиоренальных взаимоотношений затронул Е.М. Тареев, посвятив «застойной» почке целый раздел в фундаментальной монографии «Нефриты» [3]. Появившиеся в последние годы новые данные о кардиоренальных взаимоотношениях привели к осознанию важности почечного аспекта проблемы. Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) является прогностически неблагоприятным фактором при хронической сердечной недостаточности (ХСН), в то же время сердечная недостаточность может привести к ухудшению функции почек или усугубить уже имеющиеся ее нарушения [4-6]. Все это позволило ряду авторов говорить о кардиоренальном синдроме, когда сочетание дисфункции сердца и почек усугубляет недостаточность того и другого органа, увеличивая при этом летальность. Наряду с этим известно, что у 70 % больных ключевую роль в развитии артериальной гипертонии (АГ) и поражении органов-мишеней играет ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) [1, 2], в связи с чем интерес к разработке препаратов, влияющих на ее активность, чрезвычайно высок. Несмотря на широкий выбор, проведение многочисленных рандомизированных исследований, наличие различных рекомендаций, вопрос о том, какие препараты следует использовать в тех или иных клинических ситуациях, остается открытым [2, 8, 10]. В частности, перспективными и недостаточно изученными у пациентов с ХСН являются возможности нефропротекции при использовании прямого ингибитора ренина (ПИР) алискирена, снижающего гиперактивацию РААС в начальной части ее каскада, в отличие от ингибиторов АПФ и сартанов, которые по механизму обратной связи могут повышать активность ренина и проренина плазмы [7], что напрямую связано с увеличением интегрального кардио-васкулярного риска.

Цель исследования - изучить нефропротективные свойства эналаприла, лозартана, алискирена и комбинации лозартана с прямым ингибитором ренина у пациентов с АГ и ХСН II и III функционального класса (ФК) по классификации NYHA на фоне базисной терапии β-блокатором и антагонистом альдостерона.

Материалы и методы исследования

Обследовано 155 больных (73 мужчины, 82 женщины) от 37 до 59 лет (средний возраст 48,2 ± 11,1 года) с ХСН II - III ФК, развившейся на фоне АГ, ишемической болезни сердца, постинфарктного кардиосклероза, других органических заболеваний сердца (кардиомиопатии различного генеза). Базисную терапию (β-блокаторы и антагонисты альдостерона) принимали 100 % больных, антиаритмические препараты - 56,1 %, диуретики - 85,8 %, аспирин - 77,4 %. Все включенные в исследование пациенты страдали АГ со средними значениями систолического и диастолического АД в положении сидя 158,6 ± 16,1 и 105,0 ± 6,2 мм рт. ст. соответственно и не имели азотемии. Хроническая болезнь почек была верифицирована у 103 человек (66,5 %): стадия I у 38 человек (24,5 %), стадия II у 44 (28,4 %), стадия III у 21 (13,6 %), пациенты с ХБП IV-V в исследование не включались. Согласно дизайну исследования проводилось сравнительное изучение функции почек при различных вариантах блокады РААС с первого дня госпитализации и в дальнейшем в течение года наблюдения. Группа I (49 человек) получала эналаприл в средней дозе 19,1 ± 3,4 мг/сутки, группа II (47 человек) - лозартан 65,4 ± 9,6 мг/сутки, подгруппа IIIА (24 человека) алискирен 274,5 ± 25,5 мг/сутки, а подгруппа IIIВ (35 человек) комбинацию алискирена 276,2 ± 23,7 мг/сутки с лозартаном 59,4 ± 12,6 мг/сутки. Клинико-инструментальное обследование больных проводили три раза: на момент поступления в стационар, перед выпиской (15-18 сутки) и через 12 месяцев. Всем пациентам проводился динамический контроль артериального давления (АД), суточного диуреза, общего самочувствия, выраженности симптомов ХСН, контроль креатинина сыворотки, мочевины крови, расчетной СКФ по формуле Кокрофта-Гаулта, микроальбуминурии (МАУ), определение концентрации ренина плазмы (КРП). Определение КРП в вертикальном положении проводилось в соответствии с требованиями международного стандарта (ISO 15189:2007) с помощью теста №206 (Dia Sorin) по методу хемилюминесцентного иммуноанализа. Забор крови производился утром, в промежутке с 08.00 до 10.00 утра, натощак. За две недели до сдачи анализа пациенты прекращали принимать диуретики, оральные контрацептивы, препараты солодки. Нормой КРП считали значения в пределах 4,4-46,1 мкМЕд/мл при взятии крови в вертикальном положении. Статистический анализ проводился с применением пакетов статистических программ SPSS for WINDOWS, версия 11.5. Для выявления различий между средними величинами применялись варианты однофакторного дисперсионного анализа с фиксированными эффектами. Значимость различий при сравнении двух групп оценивали по t-критерию Стьюдента. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез составил менее 0,05 (p < 0,05).

Результаты исследования и их обсуждение

Первостепенная значимость оптимального контроля АД как основополагающего фактора нефропротекции диктует необходимость оценки гипотензивного эффекта изучаемых блокаторов РААС в группах наблюдения. Все исследуемые схемы обеспечивали достоверное снижение как систолического, так и диастолического АД к моменту выписки и через год наблюдения (рис. 1). Спустя год целевого уровня АД ( < 140/90 мм рт. ст.) удалось достичь у большинства больных: в группе монотерапии эналаприлом - у 65,8 %, сартаном - у 72,8 %, алискиреном - у 73,1 %, комбинированной терапии ПИР+лозартан - у 74,1 %. Таким образом, гипотензивный эффект алискирена в монотерапии был наибольшим, систолическое АД снизилось на 18,7 % (от 156,6 ± 7,4 до 127,3 ± 8,9 мм рт. ст.), а диастолическое на 20,2 % (от 104,2 ± 3,3 до 83,1 ± 2,8 мм рт. ст.). В группе терапии эналаприлом систолическое и диастолическое АД снизилось на 11,4 % и 10 % соответственно, а сартана на 15,2 и 16,4 %. Ожидаемый максимальный гипотензивный эффект был получен в подгруппе комбинированной терапии ПИР + сартан с высоко достоверным снижением систолического АД на 28,5 % (176,4 ± 9,6 до 126,1 ± 11,9 мм рт. ст., p = 0,008) и диастолического АД на 24 % (от 110,2 ± 4,6 до 83,7 ± 3,1 мм рт. ст., p = 0,006).

Динамический анализ показателей функциональной способности почек во всех изучаемых группах фармакотерапии ХСН выявил достоверный нефропротективный эффект, который оценивался по уровням МАУ и СКФ уже к моменту выписки из стационара с сохранением положительного тренда через 12 месяцев (табл. 1). При этом через год снижение МАУ в группе лечения эналаприлом составило 30,7 % (р = 0,001) от исходных значений, в группе терапии лозартаном - 41,7 % (р = 0,001), в подгруппе IIIА - 43,8 % (р = 0,001), на фоне комбинированной терапии ПИР + сартан достигнута максимальная нефропротекция - снижение МАУ на 48,7 % через год лечения (р = 0,001) и на 22,2 % (р = 0,004) уже на 15-18 сутки терапии. Полученные результаты согласуются с данными Parving и Persson, 2008 [9], которые продемонстрировали более высокий ренопротективный эффект алискирена в сравнении с лозартаном при лечении больных сахарным диабетом типа 2 с нефропатией.

pic

Рис. 1. Динамика АД через год наблюдения на различных режимах терапии;
* p < 0,05 в сравнении с исходными показателями внутри группы/подгруппы

Таблица 1

Динамика уровней КРП, МАУ и расчетной СКФ в изучаемых группах исходно,
при выписке из стационара и через 12 месяцев терапии

 

Группы сравнения (лечения)

АПФ (I группа)

(n = 49)

АРА (II группа)

(n = 47)

III группа (n = 59)

III А - ПИР (n = 24)

III В - ПИР +АРА(n = 35)

абс.

%

р

абс.

%

р

абс.

%

р

абс.

%

р

КРП исходно

16,7 ± 4,7

   

17,2 ± 5,1

   

12,7 ± 3,9

   

13,6 ± 3,9

   

КРП при выписке из стационара

27,55 ± 3,9

↑64,9

0,021

30,96 ± 3,9

↑80,0

0,007

26,16 ± 2,8

105,9

0,001

23,12 ± 4,4

↑70,0

0,001

КРП через год наблюдения

5,41 ± 0,9

↓41,9

0,001

3,96 ± 0,4

↓64,6

0,001

41,91 ± 5,3

↑20,9

0,048

38,08 ± 5,6

↑22,8

0,031

Динамика КРП от исходных значений через год наблюдения

↓67,6 %

<0,001

↓77,0 %

<0,001

↑230,0 %

<0,001

↑180,0 %

<0,001

       

МАУ исходно

215 ± 10,3

   

199 ± 12,7

   

162 ± 9,3

   

158 ± 13,3

   

МАУ при выписке из стационара

191 ± 12,3

↓11,2

0,034

172 ± 13,5

↓13,6

0,033

137 ± 7,7

↓15,4

0,039

123 ± 8,7

↓22,2

0,004

МАУ через год наблюдения

149 ± 9,1

↓13,4

0,031

116 ± 6,1

↓12,8

0,042

91 ± 5,4

↓10,8

0,036

81 ± 4,1

↓7,9

0,049

Изменения МАУ от исходных значений через год наблюдения

↓30,7 %

0,001

↓41,7 %

0,001

↓43,8 %

0,001

↓48,7 %

0,001

       

СКФ исходно

69 ± 2,8

   

68 ± 2,2

   

74 ± 3,2

   

72 ± 3,2

   

СКФ при выписке из стационара

71 ± 4,6

2,9

0,024

73 ± 1,06

7,4

0,031

78 ± 2,9

5,4

0,042

74 ± 1,8

2,8

0,021

СКФ через год наблюдения

74 ± 1,1

2,8

0,008

79 ± 1,7

1,3

0,037

89 ± 2,3

9,9

0,004

88 ± 3,1

6,6

0,001

Изменения СКФ от исходных значений через год наблюдения

↑7,2 %

0,001

↑16,2 %

0,001

↑20,3 %

0,001

↑22,2 %

0,001

       

Подобная динамика обнаружена и при исследовании расчетной СКФ, которая также более высоко достоверно повышалась в подгруппе IIIА - на 20,3 % от исходных данных (р = 0,001), в подгруппе IIIВ на 22,2 % (р = 0,001), при том, что в группе II (терапия сартаном) этот показатель составил 16,2 % (р = 0,001), а в группе I (терапия иАПФ) 7,2 % (р = 0,001). Это также позволяет говорить о большем нефропротективном потенциале алискирена, который реализуется не только у пациентов с АГ, но и при наличии ХСН II-III ФК и требует дальнейшего изучения в больших проспективных исследованиях.

Особенности фармакодинамики различных блокаторов РААС послужили предпосылкой для изучения КРП у пациентов на различных режимах терапии. Известно, что КРП изменяется в обратной зависимости от его активности [1, 10]. В этой связи закономерно максимальное нарастание КРП в подгруппе терапии ПИР как на 15-18 день госпитализации - на 105,9 % от исходного (от 12,7 ± 3,9 до 26,16 ± 2,8 мкМЕд/мл, p = 0,001), так и через 12 месяцев наблюдения - на 230 % от исходных значений (до 41,91 ± 5,3 мкМЕд/мл, p < 0,001), (см. табл. 1). Преобладающее влияние алискирена на активность ренина в его тандеме с лозартаном в подгруппе IIIА обусловило здесь значительный рост КРП: на 70 % к моменту выписки из стационара (13,6 ± 3,9 и 23,12 ± 4,4 мкМЕд/мл соответственно, p = 0,001) и на 180 % спустя год лечения (38,08 ± 5,6 мкМЕд/мл, p < 0,001).

Отражая гиперактивность компонентов РААС, находящихся в начальной части ее каскада (ренин и проренин), в группах терапии ингибитором АПФ и сартаном КРП через 12 месяцев наблюдения была высокодостоверно ниже значений, зафиксированных на момент поступления в стационар: на 67,6 % в группе I (от 16,7 ± 4,7 до 5,41 ± 0,9 мкМЕд/мл, p < 0,001) и на 77 % в группе II (от 17,2 ± 5,1 до 3,96 ± 0,4 мкМЕд/мл, p < 0,001). Однако первоначально (на 15-18 сутки наблюдения) регистрировалось транзиторное повышение КРП, составившее в группе эналаприла 64,9 % от исходных значений (до 27,55 ± 3,9 мкМЕд/мл, p = 0,021), а в группе лозартана 80 % (до 30,96 ± 3,9 мкМЕд/мл, p = 0,007). Графическое выражение выявленных закономерностей представлено на рис. 2.

pic

Рис. 2. Динамика КРП исходно, при выписке из стационара и через 12 месяцев наблюдения
на различных режимах терапии

Полученные нами результаты, демонстрирующие наиболее выраженные нефропротективные свойства алискирена как в монотерапии, так и в комбинации с сартаном, по сравнению с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов к ангиотензину II, можно связать как с более выраженным гипотензивным эффектом, являющимся основной детерминантой в реализации органопротекторных эффектов антигипертензивной терапии, так и с внутренними, АД - независимыми эффектами препарата [1]. Учитывая высокую распространенность пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска в современной клинике, нуждающихся в стартовой комбинированной терапии, сочетанное назначение алискирена и лозартана представляется целесообразным не только с позиций нефропротекции у пациентов с ХСН, но и оптимальной кардиопротекции, что укладывается в современное представление о кардиоренальном континууме [5-6]. Принципиально важной является способность алискирена снижать активность ренина плазмы, непосредственно ассоциированного с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний, вне зависимости от «гиперренинового» или «гипоренинового» характера АГ, что подтверждается высокодостоверным увеличением КРП через год наблюдения как в группе монотерапии, так и в комбинации с сартаном. Полученные данные нуждаются в дальнейшем изучении в крупных проспективных исследованиях, что позволит расширить фармакологические горизонты применения ПИР у пациентов с ХСН на терапии ингибиторами АПФ или сартанами, осуществляя более полную блокаду РААС как в начальной точке ее активации, так и на одном из финальных этапов, нивелируя развитие эффекта ускользания и компенсаторное повышение активности ренина плазмы.

В заключение необходимо отметить, что выраженный гипотензивный эффект, хороший профиль безопасности, комбинативность, нефропротективные свойства, возможно, превосходящие по аналогичным параметрам применяемые ранее блокаторы РААС у пациентов с ХСН, позволят ПИР занять достойное место среди сердечно-сосудистых лекарственных средств.

Рецензент

Тихонов А.В., д.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории клинических, биохимических и гормональных исследований ГУ НИИ терапии СО РАМН, г. Новосибирск.

Работа поступила в редакцию 10.10.2011.