По данным эпидемиологических исследований, проведенных в нашей стране, ЭПОХА-ХСН и ЭПОХА-О-ХСН, установлено, что распространенность в популяции хронической сердечной недостаточности (ХСН) I-IV функционального класса (ФК) составляет 7 % случаев (7,9 млн человек). Клинически выраженная ХСН (II-IV ФК) имеет место у 4,5 % населения (5,1 млн человек). Распространенность терминальной ХСН (III-IV ФК) достигает 2,1 % (2,4 млн человек) [1, 2, 5]. При этом однолетняя смертность больных с клинически выраженной ХСН достигает 12 %, даже в условиях лечения в специализированном стационаре, то есть за один год умирают до 612 тыс. больных ХСН. Возраст, пол, этиология ХСН, генетика являются необратимыми (немодифицируемыми) факторами риска развития и прогрессирования сердечной недостаточности. Обратимые (модифицируемые) факторы также участвуют в развитии и углублении симптомов ХСН, поэтому их выявление и устранение является важнейшей диагностической и лечебной задачей.
Цель работы - выявление независимых предикторов неблагоприятных исходов и создание модели прогнозирования индивидуального риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ХСН.
Материал и методы исследования
В исследование включены 167 пациентов (144 мужчины и 23 женщины) в возрасте от 40 до 72 лет (средний возраст 56,0 ± 6,7 лет), госпитализированных в отделение кардиологии с симптомами ХСН. Критерии включения: наличие симптомов ХСН, развившихся после перенесенного инфаркта миокарда с зубцом Q на ЭКГ, информированное согласие пациента на участие в исследовании. Критерии исключения: нестабильная стенокардия, повторный инфаркт миокарда в течение 3-х месяцев перед исследованием, выраженная печеночная и почечная недостаточность. Исследование одобрено этическим комитетом Саратовского государственного медицинского университета. Всем больным в течение первых 24 ч с момента госпитализации исследовался общий анализ крови, креатинин крови с расчетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле MDRD, липидный спектр крови, мочевая кислота. Высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ) определяли с помощью реактивов фирмы Diasys (Германия). Уровень NT-фрагмента мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP) определяли иммуноферментным методом с помощью реактивов фирмы Biomedica (Словакия). Проба с дистанционной ходьбой в течение 6 минут проводилась по стандартной методике [6]. Эхокардиография выполнялась на комплексе Acuson 128 XP/10. Обследование проводили при поступлении в стационар и в течение 12 месяцев оценивали неблагоприятные исходы. За это время фиксировались следующие конечные точки: ухудшение ХСН, развитие нестабильной стенокардии и повторного инфаркта миокарда, летальный исход, общее количество сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Конечные точки фиксировались на основании предоставляемых выписок из истории болезни. Летальный исход устанавливался при предоставлении родственниками справки и свидетельства о смерти.
Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета программ Statistica 8.0. и Statgraphics. Тестирование параметров распределения проводили с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. При параметрическом характере распределения данные представлены в виде M ± SD (среднее, среднее квадратическое отклонение), при непараметрическом распределении переменные представлены в виде Ме [10-90 %] (медиана, 10-90 перцентиль). Для выявления порогового значения факторов риска были построены кривые времени наступления неблагоприятного исхода (Каплана-Мейра) с анализом достоверности различий при помощи теста log-rank. Для выявления предикторов неблагоприятного исхода заболевания использовалась логистическая регрессия с расчетом относительного риска (ОР), 95 % границы доверительного интервала (ДИ) и значения критерия статистической значимости. Результатом бинарной логистической регрессии является построение уравнения вида:
P = ey/(1 + ey),
где (1 - Р)·100 % - вероятность развития события; е - основание натуральных логарифмов равное 2,71;
у = a + b1X1 + b2X2 + ... + bnXn,
где у = стандартное уравнение регрессии, X1, X2 ... Xn - независимые признаки, b1, b2 ... bn - искомые коэффициенты регрессии, a - константа. Коэффициенты регрессии находили методом максимального правдоподобия. Для определения независимых переменных использовался однофакторный регрессионный анализ. Для определения объективной ценности бинарного классификатора использовали понятия: чувствительность и специфичность модели. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
У обследуемых пациентов в течение года развилось 56 случаев ССО, в 37 случаях было ухудшение ХСН, у 18 пациентов - нестабильная стенокардия, у 9 больных - повторный инфаркт миокарда, 14 пациентов умерли. Причиной смерти была в 7 случаях декомпенсация ХСН, в 4 - повторный инфаркт миокарда, у 3 человек - внезапная коронарная смерть. У 4 больных с инфарктом миокарда и половины пациентов с летальным исходом имелась декомпенсация ХСН, что также было включено в счет ухудшения ХСН, но не регистрировалось в общем счете ССО.
Клиническая характеристика больных ХСН в зависимости от развития или отсутствия ССО в течение года представлена в таблице.
Клиническая характеристика больных ХСН
в зависимости от развития ССО в течение года
|
Показатель |
I группа ССО не развились (n = 111) |
II группа ССО развились (n = 56) |
р |
|
Пол (мужчины), n ( %) |
97 (87 %) |
48 (85 %) |
0,76 |
|
Возраст, годы |
55,1[45; 66] |
56,6 [49; 66] |
0,16 |
|
Вес, кг |
82,3 ± 16,2 |
91,1 ± 22,0 |
0,03 |
|
САД, мм рт. ст. |
120 [110; 150] |
120 [105;150] |
0,38 |
|
ДАД, мм рт. ст. |
80 [70; 90] |
80 [70;90] |
0,27 |
|
ЧСС |
68 [60; 80] |
72 [60;93] |
0,001 |
|
6-минутный тест, м |
330 [175; 500] |
250 [100;500] |
0,001 |
|
ФК NYHA, абс. число, ( %) I II III IV |
37 (35 %) 17 (15 %) 46 (40 %) 11 (10 %) |
11 (20 %) 7 (12 %) 17 (30 %) 21 (38 %) |
|
|
ФВ ЛЖ, % |
42,0 [31; 49] |
37,2 [23; 50] |
0,003 |
|
Гемоглобин, г/л |
146 ± 13 |
141 ± 18 |
0,14 |
|
Общий холестерин, ммоль/л |
5,6 ± 1,3 |
5,2 ± 1,4 |
0,10 |
|
Мочевая кислота, мкмоль/л |
100 [89; 200] |
250 [90; 520] |
0,01 |
|
NT-proBNP, пг/мл |
100 [89; 200] |
250 [90; 520] |
0,01 |
|
вчСРБ, г/л |
1 [0,7; 3,8] |
5,8 [0,6; 58,4] |
0,01 |
Установлено, что пациенты с развившимися неблагоприятными исходами в течение года имели более высокую массу тела, большее число сердечных сокращений (ЧСС), меньшую дистанцию 6-минутного теста, более низкую фракцию выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), а также более высокие уровни мочевой кислоты, NT-proBNP, вчСРБ по сравнению с больными, не имеющими ССО. Во второй группе преобладали пациенты с III и IV ФК ХСН (68 %) по сравнению с первой группой, в которой такие пациенты составили 50 %.
При использовании кривых Каплана-Майера установлено, что в течение года декомпенсации ХСН способствовали возраст старше 60 лет (p = 0,03), IV ФК ХСН (p = 0,0001), индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м2 (p = 0,02), ЧСС больше 70 уд./мин (p = 0,04), дистанция 6 мин. теста < 300 м (p = 0,0001), анемия (p = 0,001), гиперурикемия (p = 0,0001), NT-proBNP больше 120 пг/мл (p = 0,0001), вчСРБ более 1,5 мг/л (p = 0,001), ФВ ЛЖ ≤ 40 % (p = 0,001), низкая приверженность терапии (p = 0,001) и потребность в приеме мочегонных препаратов (p = 0,0001). Больного считали не приверженным терапии, если он не принимал хотя бы один препарат из комбинации - ингибитор АПФ/АРА II + ß-блокатор + антагонист альдостерона.
Факторами, определяющими развитие повторного инфаркта миокарда у больных ХСН в течение одного года, были IV ФК ХСН (p = 0,01), анемия (p = 0,001), гиперурикемия (p = 0,048), NT-proBNP более 120 пг/мл (p = 0,048), ФВ ЛЖ ≤ 40 % (p = 0,002).
На выживаемость больных ХСН в течение года влияли IV ФК ХСН (p = 0,0001), систолическое АД меньше 120 мм рт. ст. (p = 0,0001), дистанция 6 мин. теста < 300 м (p = 0,01), анемия (p = 0,0001), гиперурикемия (p = 0,0001), СКФ ≤ 80 мл/мин/1,73 м2 (p = 0,02), NT-proBNP больше 120 пг/мл (p = 0,0001), вчСРБ более 1,5 мг/л (p = 0,001), ФВ ЛЖ ≤ 40 % (p = 0,0001) и необходимость приема мочегонных препаратов (p = 0,0001).
В течение года наблюдения факторами, определяющими развитие ССО у больных ХСН, явились возраст старше 60 лет (p = 0,03), IV ФК ХСН (p = 0,0001), ИМТ более 30 кг/м2 (p = 0,04), систолическое АД меньше 120 мм рт. ст. (p = 0,03), ЧСС больше 70 уд./мин (p = 0,004), дистанция 6 мин. теста ≤ 300 м (p = 0,0004), анемия (p = 0,02), общий холестерин больше 5,0 ммоль/л (p = 0,045), гиперурикемия (p = 0,0001), NT-proBNP более 120 пг/мл (p = 0,0001), вчСРБ больше 1,5 мг/л (p = 0,001), ФВ ЛЖ ≤ 40 % (p = 0,0001), неприверженность терапии (p = 0,01) и потребность в приеме мочегонных препаратов (p = 0,0001).
Для выявления предикторов неблагоприятного исхода заболевания использована логистическая регрессия.
Независимыми предикторами декомпенсации ХСН в течение года явились ИМТ [ОР 0,878, ДИ 0,810-0,951; p = 0,0004], ФВ ЛЖ [ОР 1,047, ДИ 0,991-1,105; p = 0,048], NT-proBNP [ОР 0,991, ДИ 0,987-0,995; p = 0,0001]. Ухудшение течения сердечной недостаточности в наибольшей степени взаимосвязано с уровнем NT-proBNP. Чувствительность теста 90 %, специфичность 72 %. Площадь под ROC-кривой равна 0,836.
Определенные предикторы повторного инфаркта миокарда у больных ХСН обладали низкой 22 % специфичностью, из-за чего их применение не оправдано.
Независимыми предикторами летального исхода у больных ХСН в течение года явились ФВ ЛЖ [ОР 1,217, ДИ 1,021-1,452; p = 0,01], мочевая кислота [ОР 0,985, ДИ 0,971-1,000; p = 0,03], NT-proBNP [ОР 0,987, ДИ 0,971-1,002; p = 0,01]. Чувствительность теста 86 %, специфичность 70 %. Площадь под ROC-кривой равна 0,872.
В течение года независимыми предикторами развития ССО у больных ХСН явились возраст [ОР 0,979, ДИ 0,914-1,048; p = 0,10], ИМТ [ОР 0,911, ДИ 0,833-0,996; p = 0,03], систолическое АД [ОР 1,029, ДИ 0,995-1,065; p = 0,046], ЧСС [ОР 0,988, ДИ 0,939-1,040; p = 0,10], мочевая кислота [ОР 0,991, ДИ 0,986-0,997; p = 0,003], общий холестерин [ОР 1,407, ДИ 1,001-1,979; p = 0,04], NT-proBNP [ОР 0,987, ДИ 0,980-0,995; p = 0,0003], вчСРБ [ОР 0,881, ДИ 0,776-1,013; p = 0,049], ФВ ЛЖ [ОР 1,104, ДИ 0,202-1,893; p = 0,10] и приверженность терапии [ОР 0,374, ДИ 0,130-1,075; p = 0,05].
Используя уравнение логистической регрессии:
P = ey/(1 + ey),
где (1 - Р)·100 % - вероятность развития события; е - основание натуральных логарифмов равное, 2,71;
у = 5,455 - 0,258·возраст (моложе 60 лет = 0 или старше 60 лет = 1) -
- 0,098·ИМТ - 0,018·ЧСС + 0,029·САД+
+ 0,317·общий холестерин - 0,009·мочевая кислота - 0,014·NT-proBNP -
- 0,139·вчСРБ - 0,010·ФВ ЛЖ - 1,040·приверженность
терапии (да = 0·или нет = 1),
можно рассчитать индивидуальный риск развития ССО у больного ХСН в течение трех лет. Чувствительность теста 96 %, специфичность 70 %. Площадь под ROC-кривой равна 0,960.
В последние годы предпринимаются попытки создания простых алгоритмов прогнозирования выживаемости при ХСН [4, 8]. В 2006 году появилась Сиэттлская модель сердечной недостаточности (Seattle Heart Failure Model, SHFM), с помощью которой можно рассчитать вероятную продолжительность жизни отдельного пациента с ХСН. При расчете необходимо учитывать 28 различных параметров (из них 13 - клинические признаки, характеризующие состояние больного, 15 - варианты текущей терапии) [7]. Развитие представлений о ХСН, определение роли мозгового натрийуретического пептида (МНП) и NT-proBNP в прогнозировании у этой категории пациентов привели к созданию в 2009 году отечественной модели, МНП - возрастная модель выживаемости (НЕВА-75) [3]. НЕВА-75 создана для пациентов старше 75 лет и учитывает возраст и уровень МНП. Алгоритм прогнозирования развития ССО в течение года у больных ХСН, созданный нами, позволяет рассчитать индивидуальный риск, учитывая все основные доказанные современные факторы риска, в том числе и NT-proBNP.
Заключение
1. Факторами, способствующими декомпенсации ХСН в течение года, являются индекс массы тела, фракция выброса левого желудочка и NT-proBNP. Наибольшим прогностическим значением обладает
NT-proBNP.
2. На выживаемость больных с ХСН влияют фракция выброса левого желудочка, уровень мочевой кислоты и NT-proBNP.
3. Независимыми предикторами развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ХСН являются возраст, индекс массы тела, число сердечных сокращений, систолическое АД, общий холестерин, мочевая кислота, NT-proBNP, высокочувствительный СРБ, фракция выброса левого желудочка и приверженность терапии.
4. Разработанная модель, оценивающая индивидуальный риск развития ССО у пациентов с ХСН в течение года, позволит улучшить тактику ведения больного: определить характер визитов наблюдения, оценить возможности медикаментозного или хирургического лечения.
Рецензенты:
Черненков Ю.В., д.м.н., профессор, проректор по НИР ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Росздрава, г. Саратов;
Шварц Ю.Г., д.м.н., профессор, зав. кафедрой факультетской терапии ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Росздрава, г. Саратов.
Работа поступила в редакцию 19.10.2011.