За последние 10 лет принципы и подходы к лечению язвенной болезни кардинально изменились. По рекомендациям Маастрихтского и Российского соглашений на первое место выделены трехкомпонентные схемы лечения язвенной болезни. В настоящее время используется более двадцати схем тройной терапии на основании ингибиторов протонной помпы (ИПП) и блокаторов Н2 – гистаминовых рецепторов, среди которых вариантом первой линии является тройная терапия на основе ИПП [1,2].
Однако анализ литературных сведений показывает, что эффективность этих схем лечения изучена только в плане подавления секреции и эрадикации H. pylori при лечении больных язвенной болезнью [3,4,5,6,7]. Практически не освещены вопросы влияния компонентов тройной терапии на состояние факторов цитопротекции.
В последнее время в литературе появились данные о том, что компоненты тройной терапии могут отрицательно влиять на защитные механизмы в гастродуоденальной зоне. Как утверждает И.М.Белова и соавторы [8], эрадикационная антимикробная терапия задерживает репарацию язвенных дефектов слизистой. По данным А.В.Канонова и соавт. [9], при эрадикационной терапии хронического гастрита повышается индекс апоптоза. Отрицательное влияние некоторых схем терапии на защитные механизмы в слизистой гастродуоденальной зоны отмечают и другие авторы [10,11].
Учитывая изложенное, изучение влияния компонентов и схем противоязвенной терапии на состояние защитных механизмов гастродуоденальной зоны и разработка оптимальных схем лечения является актуальной задачей.
Материалы и методы
Экспериментальные исследования проводили на 104 белых крысах самцах смешанной популяции с массой тела к началу эксперимента 140-200 г. Исследования проведены в 13 группах животных. В каждой группе было по 8 животных. Для моделирования экспериментальной язвы мы воспользовались методикой, предложенной В.А. Вертелкиным и соавт. в модификации Н.А. Лосева и соавт. [12].
После моделирования животные были разделены на следующие группы: 1 группа – интактная; 2 группа – животные с ЭЯ; 3 группа – животные + Н2О; 4 группа – животные с ЭЯ + метронидазол; 5 группа – животные с ЭЯ + тинидазол; 6 группа – животные с ЭЯ + амоксициллин; 7 группа – животные с ЭЯ + кларитромицин; 8 группа – животные с ЭЯ + азитромицин; 9 группа – животные с ЭЯ + рифампицин; 10 группа – животные с ЭЯ + омепразол; 11 группа – животные с ЭЯ + пантопразол; 12 группа – животные с ЭЯ + омепразол, кларитромицин, метронидазол; 13 группа – животные с ЭЯ + пантопразол, рифампицин, азитромицин. Все препараты, кроме азитромицина, вводили per os в виде водной суспензии в течение 7 дней. Азитромицин вводили в течение 3 дней.
Препараты вводили в следующих дозах: метронидазол в дозе 50 мг/кг, тинидазол в дозе 30 мг/кг, амоксициллин в дозе 40 мг/кг, кларитромицин в дозе 50 мг/кг, азитромицин в дозе 10 мг/кг, рифампицин в дозе 50 мг/кг, омепразол в дозе 50 мг/кг, пантопразол в дозе 30 мг/кг. При выборе доз использованных препаратов ориентировались на данные экспериментальных исследований, проведенных на крысах. Интактную группу составили ложнооперированные животные. Для проведения биохимических исследований животных забивали путем декапитации. Состояние регенерации в слизистой ткани желудка оценивали путем определения содержания фракций оксипролина в надосадочной части гомогената слизистой желудка по методу A.Steven и соавт. [13].
Полученные результаты обрабатывали с использованием t-критерия Стъюдента стандартным пакетом Microsoft Excel. Различия считались значимыми при Р<0,05.
Результаты и их обсуждение
Как видно из представленных данных в табл. 1 при экспериментальной язве значительно нарушается синтез коллагена. Содержание свободного оксипролина увеличивается на 41,8%, а связанная фракция снижается на 59,1% от показателя интактной группы. В процессе течения язвы (без лечения) эти изменения особенно не менялись.
В группе с метронидазолом наблюдали увеличение свободной фракции оксипролина на 29,3% от показателей группы без лечения. Отмечали некоторую тенденцию к увеличению связанной формы.
Таблица 1
Влияние компонентов противоязвенной терапии на состояние регенераторных процессов в слизистой ткани желудка при экспериментальной язве
| Группы животных | Оксипролин свободный (мкмоль/мг) | Оксипролин связанный (мкмоль/мг) |
| 1. Интактная | 6,86±0,21 | 3,83±0,16 |
| 2. Экспериментальная язва | 9,73±0,15 | 1,57±0,07 |
| 3. ЭЯ+Н20 | 8,60±0,24 | 1,46±0,13 |
| 4. ЭЯ+метронидазол | 11,12±0,12* | 1,72±0,11 |
| 5. ЭЯ+тинидазол | 9,05±0,27 | 1,68±0,09 |
| 6. ЭЯ+амоксициллин | 7,95±0,12 | 1,70±0,08 |
| 7. ЭЯ+азитромицин | 7,74±0,15 | 1,55±0,18 |
| 8. ЭЯ+кларитромицин | 12,87±0,35* | 1,80±0,08 |
| 9. ЭЯ+рифампицин | 3,53±0,16* | 4,30±0,22* |
| 10. ЭЯ+омепразол | 6,72±0,13* | 1,65±0,06 |
| 11. ЭЯ+пантопразол | 5,15±0,23* | 2,89±0,12* |
Полученные результаты в группах с тинидазолом, амоксициллином и азитромицином особенно не отличались от показателей группы без лечения. В группе с кларитромицином содержание свободного оксипролина увеличилось на 49,6%, тогда как связанная фракция не менялась.
Отмечали стимулирующий эффект рифампицина и пантопразола на синтез коллагена. В группе с рифампицином содержание свободного оксипролина снижалось на 59,0%, связанный оксипролин увеличивался на 194,5%. В группе с пантопразолом эти изменения были менее значительными. Свободная фракция снижалась на 40,2%, а связанная увеличивалась на 97,9%.
В группе с омепразолом отмечали лишь снижение свободной фракции на 21,9%.
При комбинированном применении омепразола, кларитромицина и метронидазола установили неэффективность этой схемы на процесс регенерации. В этой группе в результате лечения свободная фракция оксипролина увеличилась на 36,2%, тогда как связанная форма особенно не менялась (табл. 2).
Таблица 2
Влияние различных схем тройной терапии на состояние регенераторных процессов в слизистой ткани желудка при экспериментальной язве
| Группы животных | Оксипролин свободный (мкмоль/мг) | Оксипролин связанный (мкмоль/мг) |
| 1. ЭЯ без лечения | 8,60±0,24 | 1,46±0,13 |
| 2. ЭЯ+омепразол, кларитромицин, метронидазол | 11,72±0,35* | 1,78±0,11 |
| 3. ЭЯ+пантопразол, рифампицин, азитромицин | 4,36±0,29* | 4,27±0,31* |
Тройная терапия с пантопразолом, рифампицином и азитромицином является высокоэффективной в стимуляции регенераторных процессов. В этой группе почти в 2 раза снижалась свободная фракция и почти в 3 раза увеличивалась связанная фракция оксипролина.
Известно, что определение содержания фракций оксипролина в ткани желудка является информативным методом в контроле за репарацией язвенного дефекта. [14]. Облигатным элементом рубцовой ткани является коллаген, имеющий в своем составе аминокислоту оксипролин. Доказано, что свободный оксипролин образуется в результате распада молекул «незрелого» растворимого коллагена, отличающегося высокой лабильностью. Его фракции представляют собой метаболический предшественник зрелого нерастворимого коллагена. Концентрация белковосвязанного оксипролина отражает процесс формирования коллагена в пораженном органе [15,16].
Следует отметить, что в наших исследованиях мы изучали влияние монотерапии антихеликобактерными препаратами на регенераторные процессы в слизистой ткани желудка. К сожалению, научно-исследовательские работы такого направления в литературе отсутствуют. Имеются многочисленные сведения сравнительного изучения разных поколений ИПП на регенерацию язвы. И, несомненно, авторы утверждают превосходство пантопразола от омепразола [17,18].
При выборе тройной терапии на основе омепразола или пантопразола имеется возможность выбора десятки и более схем с добавлением двух антибиотиков с антихеликобактерным действием. Однако на основании проведенных нами исследований необходимо отметить, что выбор схем противоязвенной терапии необходимо осуществить с учетом эффективности компонентов этой терапии на состояние агрессивно-протективных факторов в слизистой гастродуоденальной зоны.
Выводы: 1. Тинидазол, амоксициллин и азитромицин не влияют на регенераторные процессы в слизистой ткани. Метронидазол и кларитромицин отрицательно влияют на синтез коллагена. Рифампицин стимулирует процесс коллагенообразования и регенерацию. Из ингибиторов протонной помпы пантопразол обладает положительным эффектом на синтез коллагена. 2. Тройная терапия с омепразолом, кларитромицином и метронидазолом практически не влияет на процессы формирования зрелого коллагена. В этом плане эффективной является тройная терапия с пантопразолом, рифампицином и азитромицином.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Malfertheiner P., Meagraud F., O’Morain C., Guidelines for the Management of Helicobacter pylori infection Business briefing // European Gastroenterology Review, 2005: 59-60, 998-99.
2. Sooll A. Medical treatment of Peptic Ulcer Desease // Jama, 1996. – V.275. – P. 622-629.
3. Абдуллаев У.Р., Каюмов Т.Х. Эффективность различных вариантов антихеликобактерной терапии у больных с гастродуоденальными язвами // Медицинский журнал Узбекистана. – 2008. – № 3. – С.31-33.
4. Захарова Н.В. Комбинированная схема эрадикации Helicobacter pylori // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. – 2006. – №3. – С.45-51.
5. Пиманов С.И., Попов С.А., Макаренко Е.В. Метаанализ эффективности эрадикационной терапии Helicobacter pylori по протоколу «омепразол-кларитромицин-амокси-циллин» // Consilium medicum. – 2003. Прилож. – Вып. №2. – С.11-13.
6. Van Rensburg O. Helicobacter pylori in peptic ulcer disease // SADJ. – 2004. – Vol. 59 (8). – P. 334-335.
7. Zhonghua Yi., Xue Za. Effects of different triple therapies on duodenal ulcer-associated Helicobacter pylori infection and a one-year follow-up study // Zhi. – 2004. – Vol.84 (14). – P.1161-1165.
8. Белова И.М., Белова О.Л. Фармакотерапевтическая эффективность антисекреторных и эрадикационных схем в лечении язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori // Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы: материалы научно-практической конференции. – Москва, 2004, 9-10 сентября. – С. 23-25.
9. Кононов А.В., Мозговой С.И., Ливзан М.А. и др. Морфология поверхностного и атрофического хронического гастрита при эрадикации Helicobacter pylori // Архив патологии. – 2005. – №3. – Т.67. – С. 17-20.
10. Павленко О.А., Самойлова А.В., Кривова Н.А., Заева О.Б. Состояние слизеобразующей функции желудка с определением антирадикальной и антиоксидантной активности желудочной слизи и плазмы крови у больных язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori // Исследовано в России. – 2006. – №1. – С. 418-425.
11. Хамраев А.А. Состояние слизистого барьера желудка при тройной терапии омепразолом, кларитромицином и метронидазолом при экспериментальной язве // Бюллетень ассоциации врачей Узбекистана. – 2005. - №2. – С. 78-80.
12. Лосев И.А., Кузнецова И.Н. Влияние холинопотенцирующих средств на репаративные процессы в поврежденной слизистой оболочке желудка крыс // Эксперим. и клинич фармакол. – 1992. – №5. – С.15-17.
13. Steven A., Cohen D.J. Amino Acid Analysis utilizing Fhengliso – tiocyanata Derivatives // Analyt. Biochem. – 1988. – Vol.17, №1. – P.11-16.90.
14. Осадчук Т. К., Мотин Ю.К., Осадчук М.А. Исследование оксипролина в желудочном соке и его диагностическое значение. // Лабораторное дело. – 1982. – №4. – С.16-18.
15. Мазуров В.И. Биохимия коллагеновых белков. – М., 1974. – 220 с.
16. Ташев Т.А., Маждраков Г., Браильски Х. Болезни желудка, кишечника и брюшины. – София, 1964.-С.54-370.
17. Передерий В.Г., Ткач С.М., Григоренко А.А. и соавт. Эффективность контролока в процессе лечения гастродуоденальной патологии // Сучасна гастроентерологia. – 2002. – №9. – С.64-67.
18. Clinical efficacy and safety of pantoprazole in severe acid-peptic disease during up to 10 years maintenance treatment./ Heinze H., Preinfalk J., Athmann C. et al. // Gut 2003; 52 (Suppl. VI): A63.