Лидирующее положение в общей структуре заболеваемости и смертности во всём мире уже несколько десятилетий занимают сердечно-сосудистые заболевания. По данным ВОЗ, продолжительность жизни людей в развитых странах на 50% определяется наличием заболеваний органов кровообращения, поэтому вопрос их профилактики является одним из важнейших в современной медицине. Ацетилсалициловая кислота уже на протяжении многих лет продолжает оставаться золотым стандартом профилактики осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у больных групп повышенного риска. Ключевую роль в их развитии играет тромбоз. Антитромботическая терапия оказала серьёзное воздействие на здоровье миллионов людей во всём мире, которые принимают средство этой группы для снижения риска развития или вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Применение таких препаратов для большинства пациентов становится пожизненным, поэтому к их эффективности и безопасности необходимо предъявлять самые высокие требования, ведь от этого зависят жизни пациентов.
Ацетилсалициловая кислота (АСК) является на протяжении многих лет общеизвестным антиагрегантом. Механизм её действия в этом направлении достаточно изучен, её антиагрегантный эффект не является дозозависимым и наблюдается в диапазоне 30-1500 мг. После приёма внутрь ацетилсалициловая кислота метаболизируется с образованием основного активного метаболита - салициловой кислоты. Всасывание ацетилсалициловой и салициловой кислот из ЖКТ происходит быстро и полностью после приёма внутрь и зависит от лекарственной формы. Благодаря кислотоустойчивой кишечно-растворимой оболочке Аспирина Кардио, активная субстанция высвобождается не в желудке, а в щелочной среде тонкого кишечника. Поэтому всасывание ацетилсалициловой кислоты в кишечно-растворимой оболочке происходит на
3-6 часов позже по сравнению с приёмом обычной формы ацетилсалициловой кислоты. Степень связывания с белками плазмы крови зависит от концентрации и составляет в среднем для ацетилсалициловой кислоты 49-70 %, для салициловой - 66-98%. Ацетилсалициловая кислота на 50% метаболизируется при первом прохождении через печень. Антиагрегантный эффект сохраняется в течение 7 суток после однократного приёма (больше выражен у мужчин, чем у женщин). Снижает летальность и риск развития инфаркта миокарда при нестабильной стенокардии. Эффективен при первичной профилактике заболеваний сердечно-сосудистой системы, особенно инфаркта миокарда у мужчин старше 40 лет, и при вторичной профилактике инфаркта миокарда. В суточной дозе 6 г и более подавляется синтез протромбина в печени и увеличивает протромбиновое время. Повышает фибринолитическую активность плазмы и снижает концентрацию витамин К-зависимых факторов свёртывания (II, VII, IX, X). Таким образом, эффективность и диапазон действия АСК в этом качестве очевиден [1,2].
Однако длительное применение этого лекарственного средства вызывает ряд серьёзных побочных явлений - в частности и, прежде всего, ульцерогенный эффект.
Поэтому, при проведении терапии АСК следует исключить группу пациентов с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, а также уделять пристальное внимание больным с жалобами на болезненность в области желудка, а также с нарушением функции печени или почек. Во время продолжительного приёма препарата необходим регулярный гематологический контроль.
Такие ощутимые ограничения для лекарственного средства столь значимой направленности действия, и такого распространённого и востребованного, конечно, не могли не вызвать необходимости в поисках возможности по совершенствованию данного препарата. Эти поиски касались комбинации АСК с другими лекарственными средствами разнонаправленного действия, которые будут способствовать уменьшению нежелательных побочных реакций и потенцировать действие друг друга.
В этом направлении успешно работала кафедра фармакологии и фармдела ФУВ ВГМА им.Н.Н.Бурденко.
Им удалось предложить и обосновать композицию АСК с дипиридамолом (курантилом), которая по мнению авторов способна потенцировать эффект, хотя всех перечисленных явлений не снимает [5].
Курантил - торговое название препарата, содержащего дипиридамол (производное пиридина). Препарат улучшает микроциркуляцию за счёт угнетения адгезии и агрегации тромбоцитов, улучшает коронарный кровоток за счёт понижения сопротивления коронарных артерий на уровне мелких ветвей, артериол; понижает АД, улучшает мозговой кровоток, является индуктором интерферона, повышает неспецифическую противовирусную резистентность к вирусным инфекциям. Так что это весьма разносторонний и эффективный лекарственный препарат [3,4].
В настоящее время оба этих лекарственных препарата существуют в достаточно оправдавших себя лекарственных формах - таблетках, покрытых оболочкой, в т.ч. аспирин-кардио - энтеросоглюбильная форма оболочки, курантил в виде драже и также таблеток, покрытых оболочкой. Настоящие лекарственные формы достаточно стабильны, имеют отработанную технологию, но с точки зрения многочисленных побочных эффектов далеки от совершенства. Предложенное сочетание, исследованное на уровне комбинации субстанций фармакологами, оказалось эффективным и перспективным при длительном использовании композиции для профилактической терапии тромбозов, эмболий, наблюдаемых при ИБС и инсультах. Сохраняющиеся при этом побочные эффекты, связанные с ухудшением состояния ЖКТ, могу быть снижены за счёт выбора оптимальной лекарственной формы, которая в «биографии» любого лекарственного средства и различных композиций лекарственных средств, играет ведущую роль [5,6].
Одной из перспективных лекарственных форм сегодняшнего дня являются ректальные суппозитории, преимущество которых перед другими современными лекарственными формами очевидны [8,9,10].
Для рассматриваемой нами композиции - это возможность всасывания, в толстом кишечнике минуя печень, возможность снижения одноразовой дозы, отсутствие воздействия ферментов и благоприятное состояние ЖКТ, характерное для ректального пути введения лекарственных веществ. Возможность назначения в виде суппозиториев различных лекарственных средств, в том числе сильнодействующих, т.к. суппозитории - лекарственная форма дозированная.
В настоящее время ассортимент суппозиториев достаточно широк: они используются для лечения урогенитальных инфекций, при грибковых заболеваниях, поскольку и в том и в другом случаях, обеспечиваются минимальные побочные эффекты как используемых для этих целей антибиотиков и пробиотиков, так и антимикотических средств.
В настоящее время отлично зарекомендовали себя такие известные лекарственные препараты, как «Осарцид», «Осарбон», «Антикан», «Гемапрост», «Прополис», «Тамбукан» и др. [7,12,13] Популярны отдельные иммуномодулирующие средства, представленные в виде суппозиториев, например «Кипферон», однако, суппозиториев, обеспечивающих кардиотоническое действие не так много: существуют свечи с дигоксином. В отношении кардио-аспирина попытки введения его в суппозитории уже были известны, в т.ч. они касались лекарственных форм аптечного изготовления.
Достаточно много исследований в настоящее время посвящено роли фармацевтических факторов в создании данной лекарственной формы: одним из фармацевтических факторов, определяющих терапевтическую эффективность суппозиториев, являются вспомогательные вещества. Среди основ большое распространение получают гидрогенизаты жирных масел, которые в сочетании с поверхностно-активными веществами обеспечивают не только необходимые для суппозиториев структурно-механические свойства, но и достаточно высокую скорость, и степень высвобождения лекарственных веществ. В качестве основ для суппозиториев используют масло какао, гидрогенезированные жиры и их сплавы, желатиноглицериновые гели, сплавы полиэтиленоксидов с различными молекулярными массами и другие основы, разрешённые к медицинскому применению. Учитывая значимость этого фактора, для эффективности лекарственной формы нами были проведены предварительные биофармацевтические исследования по выбору оптимальной основы для суппозиториев композитных состава: ацетилсалициловой кислоты 325 мг, дипиридамола 25 мг.
Экспериментально доказана существенная зависимость скорости всасывания лекарственных веществ от вида основы. С этой целью нами были использованы основы ПЭГ 1500 и ПЭГ 400,сплав масла какао, пальмовое масло, твёрдый жир и аэросил; масло какао, пальмовое масло, парафин, аэросил; основа SUPPOCIRE: CS2X и аэросил. При этом нами была доказана зависимость скорости высвобождения лекарственных веществ от вида основы.
Эксперимент проводили традиционно: в качестве среды использовали желатиновый гель с реактивом-индикатором: раствором хлорида железа 1 %. После взаимного контакта действующих веществ желатиновой массы наблюдали окрашенные зоны диаметр которых представлен на рисунке (ряд 1 - ПЭГ 1500 - 80% и ПЭГ 400 - 20 %; ряд 2 - сплав: масла какао 50%, пальмовое масло 39%, твёрдый жир 10% и аэросил 1%; ряд 3 - масло какао 50%, пальмовое масло 39%, парафин 10%, аэросил 1%; ряд 4 - SUPPOCIRE CS2X 97%, аэросил 1%,Т2 2%).
Скорость высвобождения ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола из предложенных основ.
Анализируя полученные результаты можно заключить, что оптимальные результаты в плане высвобождения обеспечивает основа ПЭГ 1500 и ПЭГ 400, и в то же время основы сплав масла какао, пальмовое масло, твёрдый жир и аэросил; масло какао, пальмовое масло, парафин, аэросил; основа SUPPOCIRE: CS2X и аэросил также проявили хорошие потенциальные возможности, особенно в случае положительных реологических показателей, т.е. проведенные биофармацевтические исследования in vitro в отношении выбора оптимальной суппозиторной основы для композиции состава: ацетилсалициловой кислоты 325 мг, дипиридамола 25 мг свидетельствуют о целесообразности использования для этих целей основы ПЭГ 1500 и ПЭГ 400, а также основы сплав масла какао, пальмовое масло, твёрдый жир и аэросил; масло какао, пальмовое масло, парафин, аэросил; основа SUPPOCIRE: CS2X и аэросил.
1 час 2 часа 3 часа 4 часа
Рис. 1. Зависимость терапевтической эффективности суппозитории с аспирином кардио и курантилом от выбора основы. Скорость высвобождения ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола из предложенных основ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
- Регистр лекарственных средств. - М., 1994. - С. 246 - 247.
- Vidal. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. - М., 2001. - 1236 с.
- Гуревич К.Г. Клиническое применение дипиридамола.//Вопросы биологической медицины и фармации. 2003., № 3. С. 3 - 4.
- Туребаев М.Н. Влияние курантила на гемостаз и реологические свойства крови при хронической ИБС. // Современная медицина. - 1981. - № 11. - С. 94 - 96.
- Ивасенко И.Н. Влияние совместного ведение аспирина и дипиридамола в сыворотке крови мышей.//Бюл. экспериментальной биологии и медицины. - 2005. - №7. - С. 28 - 30.
- Головин В.А. Лекарственные средства для ректального введения /
В.А. Головин, Л.Л. Пешехонтова, Е.Н. Лукаш //Врачебное дело. - 1984. - № 11. - С.7 - 11. - Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. - 14-е изд. перераб. и доп./М.Д. Машковский. - М.: Новая волна, 2000. - Т. 2. - С. 366 - 386.
- Ортофен (суппозитории) - новая отечественная лекарственная форма препарата в лечении заболеваний сосудов./Л.С. Киценко, Е.Я. Парпес, Т.Б. Иванова и др.//Человек и лекарство: Тез. докл. 4 Росс. нац. конгр. 8-12 апр. 1997 г. - М., 1997. - С. 61.
- Коваленко Т.А. Изучение биологической доступности лизазида из суппозиториев//Человек и лекарство: Тез. докл. 3 Росс.нац.конгр. - М., 1996. - С. 26 - 27.
- Козлова Н.Г. Некоторые особенности создания лекарственных средств в форме суппозиториев / Н.Г.Козлова, Е.Е.Замараева, Л.И. Драник // Фармация. - 1992. - Т. 41. - № 6. - С. 80 - 83.
- Анкирская А.С. Микроэкология влагалища и профилактика акушерской патологии / А.С. Анкирская // Гинекология. - 1999 - Т.1. - № 3. - С. 80 - 82.
- Барене И.А. Разработка ректальной формы производного 1,4 дигидронитидина сердечно-сосудистого действия/ И.А. Барене, И.Н.Константинова, В.Т. Микожан// Актуальн. вопросы фармацевтической жизни и практики: Тез. докл. в 2 ч. - Ч.1. - Курск, 1991. - С. 136 - 137.
- Биофармацевтическая характеристика сульфадимизина и сульфомономоксина в суппозиториях/ Д.Р.Халифаев, А.И. Тенцова, М.Л. Езерский, В.М. Печенников// Фармация. - 1985. - № 4. - С. 13 - 16.
- Выбор носителей для суппозиториев с 13 цисретиноевой кислотой / К.С. Гузев, В.М. Грецкий, И.Я. Конь, Л.М. Якушкина // Фармация. - 1992. - № 4. - С. 25 - 29.