Scientific journal

Fundamental research

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

Согласно современным представлениям в основе патогенеза бронхиальной астмы (БА) лежит хроническое воспаление дыхательных путей, которое может продолжаться длительное время [5]. Ранняя диагностика заболевания и назначение адекватной терапии предупреждают утяжеление течения БА и инвалидизацию больного, способствуют улучшению качества жизни [2]. Наиболее эффективными противовоспалительными средствами являются глюкокортикостероиды, блокирующие выработку медиаторов воспаления, предотвращающие отек слизистой бронхов, снижающие гиперреактивность бронхов [4, 8]. Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) являются препаратами выбора для больных с персистирующей БА любой степени тяжести [5]. Однако в реальной клинической практике применение врачами ИГКС сталкивается с определенными трудностями. Прежде всего это связано с тем, что предыдущие согласительные документы широко рекомендовали кромоны как наиболее безопасные средства [1]. Также отмечались проблемы со стероидофобией как среди пациентов, так и среди врачей. Поскольку подходы к проведению длительной противовоспалительной терапии ИГКС претерпели за 10-летний период времени существенные изменения, важным представляется не только сравнительный динамический анализ проводимой терапии, но и приверженность врачей соответствующим на данный момент времени рекомендациям [1, 2].

Целью исследования явилось изучение эволюции стереотипов назначения различных форм глюкокортикостероидов для проведения базисной противовоспалительной терапии БА у детей за последнее десятилетие.

Пациенты и методы

Исследование проводилось дважды - в 2000 и 2010 году. Анализу подвергались истории развития детей в возрасте от 5 до 15 лет с установленным диагнозом БА, наблюдавшихся в поликлинике не менее 1 года до начала исследования. Выбор амбулаторных карт в каждой из поликлиник был случайным. Результаты заносились в специально разработанные регистрационные карты.

Статистический анализ результатов исследования проводили с помощью программы STATISTICA 6,0.

Полученные результаты

В исследование было включено 417 детей с БА в 2000 году и 512 детей в 2010 году (табл. 1). Средний возраст детей составлял соответственно 9,65 ± 0,24 и 10,37 ± 0,18. В обеих группах преобладали мальчики (70,3 и 68,8 %).

Таблица 1

Возрастно-половой состав детей с бронхиальной астмой

Форму и степень тяжести БА определяли в соответствии с действующей на момент исследования Национальной программой «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика»: в 2000 году в редакции 1997 года и в 2010 году в редакции 2008 года. Анализ распределения больных по форме заболевания установил, что в 2000 году доминировала атопическая форма БА (99,04 %), а в 2010 году эта форма выявлена у всех детей.

Существенные различия выявлены в распределении больных по степени тяжести заболевания (табл. 2). Легкая астма была выявлена в 2000 году у 44,60 % пациентов, в то время как в 2010 году - у 84,57 % детей. Резкое увеличение частоты встречаемости легкой степени БА в первую очередь связано с пересмотром критериев определения степени тяжести заболевания в Национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (2008). Легкое интермиттирующее течение отмечено в 2010 году у 41,02 % больных, а персистирующее - у 43,55 %. Пациентов со среднетяжелой БА в 2000 году было 43,65 %, а в 2010 году - 11,91 %. Тяжелая степень БА отмечена в 2000 году в 11,75 % случаев, а в 2010 году - только у 3,52 % пациентов. В целом динамику определения различных степеней тяжести БА следует считать положительной и приближенной к другим странам. Если в 2000 году отмечалось большое количество больных со среднетяжелой и тяжелой астмой, то в 2010 году оно резко уменьшилось при возрастании количества пациентов с легкой степенью заболевания.

Таблица 2

Распределение больных с бронхиальной астмой по степени тяжести заболевания ( %)

При легкой степени тяжести БА в 2000 году ИГКС были назначены 18,23 % пациентов (таб. 3). В то же время, согласно действующей на тот период времени редакции Национальной программы [1], препаратами выбора при легком течении заболевания были кромоны. Необходимость назначения ИГКС детям с легкой астмой обычно являлась основанием для пересмотра степени тяжести заболевания. Ретроспективно можно заключить, что эта группа пациентов должна была быть отнесена к среднетяжелому течению астмы. Об этом напрямую свидетельствует тот факт, что в течение календарного года 7,65 % больных получили системные стероиды в связи с развитием у них тяжелого обострения заболевания. В связи с изменением воззрений в течение последнего десятилетия на роль и место ИГКС в терапии легкой БА, значительно возросла частота их использования и прежде всего при персистирующем течении заболевания. Если в 2000 году ИГКС в течение календарного года назначались 18,23 % больных, то в 2010 году - 70,90 %, что привело к увеличению частоты их использования в 3,5 раза. Прежде всего это связано с изменением взглядов на раннее назначение ИГКС при БА, увеличением количества данных по эффективности и безопасности их применения у детей. Показано, что назначение низких доз ИГКС пациентам с легкой астмой вызывает у большинства из них быстрое уменьшение симптомов болезни и улучшение показателей функции легких [3, 6], уменьшает бронхиальную гиперреактивность и бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой [7]. Важно, что терапия низкими дозами ИГКС (менее 200 мкг/сут по будесониду) не сопровождается угнетением гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, ни в одном исследовании не сообщалось о каком-либо статистически значимом увеличении рисков перелома костей у детей, развития катаракты, влияния на центральную нервную систему [5]. Значительно изменилось отношение врачей к выбору конкретного препарата ИГКС. Если в 2000 году самым часто назначаемым препаратом был беклометазон (17,03 %), то в 2010 году его применяли только 15,04 % пациентов. Безусловным лидером среди используемых ИГКС при легкой астме стал флутиказон (2000 году - 1,20 %, а в 2010 году - 59,96 %), частота назначения которого возросла почти в 50 раз. Это связано с удобным для врачей и пациентов разнообразием дозировок препарата, экономическими обстоятельствами. Обращает на себя внимание, что в 2010 году 10,94 % пациентов с легким персистирующим течением БА были назначены комбинированные препараты, содержащие ИГКС и пролонгированные β2 -агонисты, причем чаще использовался сальметерол/флутиказон (8,01 %), чем формотерол/будесонид (2,93 %). Это было связано с отсутствием стабильности состояния пациентов на фоне монотерапии ИГКС и требовало пересмотра степени тяжести заболевания в сторону её увеличения. Отрадным обстоятельством является факт полного отсутствия в назначениях системных стероидов, что свидетельствует о контролируемом течении БА.

Таблица 3

Структура глюкокортикостероидов, применявшихся у пациентов
с легкой степенью тяжести бронхиальной астмы ( %)

Рекомендации Национальной программы «Бронхиальная астма. Стратегия лечения и профилактика» в редакциях 1997 и 2008 годов по длительной противовоспалительной терапии среднетяжелой БА имеют диаметрально противоположные подходы. Если Национальная программа 1997 года предусматривала в качестве стартовой терапии использование кромонов, а в случае их неэффективности переход на лечение ИГКС, то редакция 2008 года предписывает начало терапии низкими и средними дозами ИГКС. В связи с этим ИГКС в 2000 году применялись только у четверти пациентов со среднетяжелой астмой (табл. 4), причем в большинстве случаев это был беклометазон (23,26 %). В то же время течение заболевания у пациентов, получающих кромоны, сопровождалось частыми обострениями, о чем свидетельствует высокая частота использования в течение года системных глюкокортикостероидов (20,92 %) и бронхолитиков короткого действия (79,23 %). Следует ретроспективно заключить, что у подавляющего большинства пациентов БА имела неконтролируемое течение. Соответственно в динамике воззрений на стартовую терапию БА средней степени тяжести за истекшее десятилетие произошли существенные изменения реальной практики назначения ИГКС. Практически всем пациентам (99,02 %) со среднетяжелой астмой в качестве стартовой терапии стали назначаться ИГКС. Только 5 пациентам (0,98 %) в лечении были использованы кромоны, однако эти случаи были связаны с наличием кортикостероидофобии у родителей пациентов и явились вынужденной мерой. В структуре потребления ИГКС при среднетяжелой астме стал преобладать флутиказон (69,92 %), доля которого по сравнению с 2000 годом (1,20 %) резко возросла (р < 0,05). Вторую позицию по частоте назначений ИГКС занял будесонид (25,00 %), а третью - беклометазон (10,94 %), использование которого по сравнению с 2000 годом значительно снизилось (23,26 %, р < 0,05). У 41,02 % пациентов со среднетяжелой астмой в лечении используются комбинированные препараты ИГКС и пролонгированных β2 - агонистов, причем лидером является сальметерол/флутиказон (27,93 %) по сравнению с формотерол/будесонидом (13,09 %). Эти препараты чаще применялись при недостаточной эффективности ИГКС (30,47 %), чем в качестве стартовой терапии среднетяжелой астмы (10,55 %). Такой подход к проведению базисной терапии привел к резкому уменьшению количества обострений заболевания, течение БА стало контролируемым. Об этом может свидетельствовать факт значительного уменьшения частоты использования системных глюкокортикостероидов при обострениях заболевания: с 20,92 % в 2000 году до 5,07 % в 2010 году (р < 0,05), причем во всех случаях они вводились внутривенно продолжительностью от 1 до 3 дней.

Таблица 4

Структура глюкокортикостероидов, применявшихся у пациентов
со среднетяжелым течением бронхиальной астмы ( %)

При тяжелой астме длительная противовоспалительная терапия ИГКС является необходимым условием достижения контроля над течением заболевания, причем она чаще всего сочетается с препаратами других групп. В обеих редакциях Национальных программ «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (1998 и 2008) именно ИГКС рекомендуются как средства основной терапии тяжелой БА. Различия состоят в том, что если Национальная программа 1998 года рекомендует стартовую терапию тяжелой астмы начинать с высоких доз ИГКС, а пролонгированные β₂ -агонисты рассматривает в качестве дополнительной терапии, то в редакции 2008 года предпочтение сразу отдается комбинированным препаратам с фиксированной комбинацией ИГКС и пролонгированных β₂ - агонистов. Однако в любом случае подбор терапии для достижения контроля над тяжелой астмой требует от специалиста определенного врачебного искусства. В 2000 году по частоте использования в качестве стартовой терапии ИГКС уступали кромонам, применение которых при этой степени тяжести заболевания согласительными документами совсем не было предусмотрено. Ошибочно высокая частота использования кромонов была связана с двумя врачебными тактическими моментами: выбором этих препаратов в качестве стартовой терапии с использованием максимальных доз препаратов или ранней отменой ИГКС с переходом на лечение кромонами. В обеих ситуациях тактика являлась неверной, так как сопровождалась увеличением количества обострений заболевания и применения системных кортикостероидов (61,15 %), что свидетельствует о неконтролируемом течении БА. При анализе структуры используемых глюкокортикостероидов при тяжелой астме выявлены следующие особенности (табл. 5). В 2000 году среди ИГКС врачами предпочтение отдавалось беклометазону (69,54 %) и флутиказону (47,72 %). Обращает на себя внимание очень высокая частота применения системных стероидов (61,15 %), среди которых наиболее часто назначался преднизолон (95,24 %). Преднизолон вводился преимущественно парентерально (внутривенно) в 88,72 % случаев, и реже внутрь короткими курсами (8,1 ± 2,4 дня) для купирования тяжелых обострений бронхиальной астмы. Сравнительный анализ применения глюкокортикостероидных препаратов в качестве противовоспалительных средств в терапии тяжелой астмы за истекшее десятилетие выявил лидирующее положение в настоящее время комбинированных препаратов с фиксированной комбинацией ИГКС и пролонгированных β₂ - агонистов, которые применялись в 80,08 % случаев. Чаще всего использовался флутиказон/сальметерол (66,02 %) по сравнению с будесонид/формотеролом (14,06 %). Эта комбинация препаратов в большинстве случаев использовалась в качестве стартовой терапии (70,73 %) тяжелой астмы и реже как средство усиления терапии при неэффективности лечения ИГКС (29,27 %). Соответственно монотерапия высокими дозами ИГКС как средство достижения контроля над течением тяжелой астмы была выбрана в 29,27 % случаев. Среди применявшихся ИГКС по сравнению с 2000 годом произошло существенное перераспределение позиций. Наиболее часто применялся флутиказон (40,04 %), затем будесонид (19,92 %) и практически утратил свои позиции беклометазон (в 2000 году 69,54 % , а в 2010 году - 2,93 %, р < 0,05). Системные стероиды (преднизолон, солу-медрол) применялись редко (8,39 %) при тяжелых обострениях заболевания, причем частота их использования значительно снизилась по сравнению с 2000 годом (в 2000 году 61,15 %, а в 2010 году 8,39 %, р < 0,05).

Выбор лекарственной формы ИГКС является одной из составляющих успеха в проведении длительной противовоспалительной терапии БА. Предпочтительным видом доставки лекарственного препарата в организм при БА является ингаляционная терапия, обеспечивающая в большинстве случаев максимальный желаемый эффект и минимальное количество побочных действий [7]. Именно ингаляционный путь доставки препарата и был ведущим в лечении пациентов с БА в обоих исследованиях (табл. 6). Установлено, что наиболее распространенной формой ИГКС являлся дозированный аэрозольный ингалятор (в 2000 году 82,73 % и в 2010 году 70,44 %). Однако за истекшее десятилетие произошло существенное и важное для больных изменение его использования: если в 2000 году превалировало его применение без спейсера (57,68 %), то в 2010 году подавляющее большинство пациентов вместе с дозированным аэрозольным ингалятором использовало спейсер (87,29 %). Это значительно снижает частоту технических ошибок при ингаляции, особенно у детей более раннего возраста. Хотя частота использования порошковых ингаляторов возросла практически в 2 раза, в целом они применяются нечасто (в 2000 году 4,80 %, а в 2010 году 9,92 %), вероятно, вследствие более высокой стоимости. По сравнению с 2000 годом увеличилось количество пациентов, получающих противовоспалительные препараты через небулайзер (в 2000 году 12,47 %, а в 2010 году 19,64 %).

Таблица 5

Структура глюкокортикостероидов, применявшихся у пациентов
с тяжелым течением бронхиальной астмы ( %)

Таблица 6

Структура применяемых лекарственных форм
ингаляционных глюкокортикостероидов ( %)

Существующий ступенчатый подход к назначению ИГКС в лечении БА определяет минимальную продолжительность одной ступени в 3 месяца [1]. Через 3 месяца после достижения ремиссии заболевания объем терапии может быть уменьшен. В целом, в 2000 году у 33,09 % детей с астмой длительность терапии составила менее 3 месяцев, а в 2010 году таких пациентов было только 13,34 %. Следует отметить и положительную динамику в назначении полноценных курсов ИГКС в 2010 году по сравнению с 2000 годом и при каждой из степеней тяжести БА (табл. 7). Если при легкой степени БА в 2000 году только половина пациентов (54,44 %) получила адекватные по длительности курсы ИГКС, то в 2010 году их было 77,93 % (р < 0,05). При среднетяжелой астме также отмечена существенная положительная динамика (в 2000 году 59,23 %, а в 2010 году 88,09 %). Наилучшая ситуация с соблюдением длительности проведения противовоспалительной терапии ИГКС в 2000 году была отмечена при тяжелой астме, когда только у 12,95 % пациентов продолжительность одной ступени лечения была менее 3 месяцев. В 2010 году ситуация улучшилась практически в 2 раза и 93,95 % больных с тяжелым течением БА получали оптимальные курсы терапии.

Таблица 7

Количество детей, получавших адекватные по длительности
курсы лечения ингаляционными глюкокортикостероидами ( %)

Заключение. Истекшее десятилетие характеризовалось существенными изменениями реальной практики проведения длительной противовоспалительной терапии глюкокортикостероидными препаратами у больных с БА. В 2010 году преобладающей группой препаратов для противовоспалительной терапии легкой астмы стали ИГКС, частота назначения которых по сравнению с кромонами увеличилась в 3,5 раза. Это связано не только с изначальным назначением ИГКС при постановке диагноза БА, но и с заменой на ИГКС кромонов при неэффективности последних. Безусловным лидером среди ИГКС по частоте применения при легкой БА является флутиказон, частота назначения которого за десятилетие увеличилась почти в 50 раз. Однако необходимо отметить и выявленные несоответствия рекомендациям Национальной программы в терапии легкой астмы. Это касается частого назначения комбинированных препаратов, содержащих ИГКС и пролонгированные β2 - агонисты, что должно заставлять врача пересматривать степень тяжести заболевания в сторону её увеличения. При среднетяжелом течении БА у детей за 10-летний период произошли существенные изменения. Если ведущей группой препаратов в 2000 году были кромоны, то в 2010 году они потеряли свою актуальность и применялись в единичных случаях. Практически полный переход на использование ИГКС у больных со среднетяжелой астмой следует признать не только соответствующим новой редакции Национальной программы (2008), но и логично вытекающим из практики их использования 10 лет назад. Тогда у многих пациентов на фоне применения кромонов не отмечалось контролируемого течения заболевания и была высокая частота использования в течение года системных глюкокортикостероидов. Доминирующей группой препаратов при среднетяжелой астме стали ИГКС. Значительное место в терапии среднетяжелой астмы имеют также препараты с фиксированной комбинацией ИГКС и пролонгированных β2 - агонистов. Препаратами выбора для стартовой и поддерживающей долговременной противовоспалительной терапии у больных с тяжелым течением БА в настоящее время являются комбинированные препараты ИГКС и пролонгированных β2 - агонистов. Значительно реже использовались альтернативные схемы лечения, включающие ИГКС в сочетании с антагонистами лейкотриеновых рецепторов. Следствием рациональной терапии явилось резкое уменьшение частоты использования системных стероидов, что свидетельствует о достижении у большинства больных с тяжелой астмой контроля над течением заболевания. Важно отметить, что у большинства пациентов в настоящее время независимо от степени тяжести БА длительность одной ступени базисной противовоспалительной терапии составляет не менее 3 месяцев.

Список литературы

1. Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика: Национальная программа. - М., 1997. - 103 с.
2. Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика: Национальная программа. - М., 2008. - 108 с.
3. Adams N.P., Bestall J.B., Malouf R. et al. Inhaled beclomethasone versus placebo for chronic asthma// Cochrane Database Syst Rev. - 2005 (1); CD002738.
4. Barnes P.J., Pedersen S., Busse W.W. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. New developmens// J. Respir. Crit Care Med. - 1998. - №157. - P. 1-53.
5. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. - 2006. - 160 P.
6. Pauwels R.A., Pedersen S., Busse W.W. et al. Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomized, double-blind trial // Lancet. - 2003. - Vol. 361(9363). - P. 1071-1076.
7. Shaw R.J., Waller G.F., Hetzel M.R. et al. Do oral and inhaled terbutaline have different effects on the lung // Br.J.Dis Chest. - 1982. - №76. - P. 171-176.
8. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma // J. Med. - 2000. - №343. - P. 332-336.

Рецензенты:

Соколов Олег Юрьевич, д.м.н., доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии Ростовского государственного медицинского университета;

Тараканов Александр Викторович, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой скорой и неотложной помощи ФПК и ППС Ростовского государственного медицинского университета.