Дородовое излитие околоплодных вод представляет собой сложную акушерскую проблему, многие аспекты которой в значительной степени остаются неразрешенными. Преобладающей причиной инициации родовой деятельности является разрыв плодных оболочек, составляющий от 30 до 56 % всех преждевременных родов
[5, 7] Среди показателей, характеризующих состояние иммунной защиты организма, большое значение имеют цитокины, которые выполняют роль медиаторов иммунных реакций [1, 3, 4, 9]. Это низкомолекулярные гликопротеиды, регулирующие продолжительность и силу иммунных реакций, а также реакции воспаления [8].
С целью выявления иммунологических проявлений воспалительной реакции в организме рожениц с преждевременным излитием околоплодных вод проводилось исследование сыворотки крови с определением в ней провоспалительных и противовоспалительных цитокинов - интерлейкина-1бета (ИЛ-1β), интерлейкина-6 (ИЛ-6) и интерлейкина-4 (ИЛ-4).
Материал и методы исследования
Нами были обследованы 100 беременных женщин, поступивших для родоразрешения в НИИ акушерства и гинекологии МЗ Азербайджанской Республики с преждевременным излитием околоплодных вод в возрасте от 18 до 39 лет, со сроками беременности от 34 до 41 недели. Контрольную группу составили 20 беременных, у которых излитие околоплодных вод происходило на фоне развившейся родовой деятельности, беременность и роды протекали без осложнений и завершились рождением доношенных зрелых новорожденных.
Концентрации цитокинов (IL-4, IL-6, IL-1β) в сыворотке крови рожениц определяли с помощью соответствующих наборов реагентов для иммуноферментного анализа производства ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск, Россия).
Математическую обработку полученных результатов проводили методами параметрической и непараметрической статистики на персональном компьютере с использованием программы «STATISTICA 6.0».
Результаты и обсуждение
Вопросы этиологии и патогенеза преждевременного излития околоплодных вод, несмотря на многочисленные исследования, окончательно не установлены, хотя ведущим фактором при этом считается инфицирование или FIRS-синдром - синдромом воспалительного ответа плода [2, 6]. К преждевременному излитию околоплодных вод обычно приводит восходящая инфекция, поражающая плодные оболочки. Токсины, вырабатываемые микроорганизмами, могут нарушать целостность плодных оболочек и приводить к их преждевременному разрыву. Также под действием инфекции происходит повышение уровней провоспалительных цитокинов, что приводит к увеличению синтеза простагландина амниотическими оболочками, способствующего преждевременному развитию родовой деятельности.
В настоящее время определенное внимание также уделяется клеточно-опосредуемым иммунным механизмам как возможным этиологическим факторам преждевременного разрыва плодных оболочек, в частности Т-хелперам и секретируемым ими цитокинам. При воздействии специфических антигенов в ткани эндометрии происходит дифференцировка Т-хелперов на две субпопуляции: Т-хелперы I и II классов (Th1 и Th2), специализированных на синтезе определенных цитокинов. Считается, что реакция, обусловленная Th2-клетками, способствует сохранению нормальной беременности, в то время как реакция, обусловленная клетками Th1, является антагонистической по отношению к беременности и может вызвать преждевременный разрыв плодных оболочек [9].
Преждевременные роды, начавшиеся с преждевременного разрыва плодных оболочек, связаны с повышенной концентрацией провоспалительных цитокинов и соответственно со снижением активности противовоспалительных цитокинов. Как показали результаты проведенного исследования, содержание цитокинов в сыворотке крови у рожениц с преждевременным излитием околоплодных вод имело достоверные различия от группы рожениц с физиологической беременностью (р < 0,01) (таблица).
Содержание интерлейкинов в сыворотке крови рожениц
|
Группы исследования |
Содержание интерлейкинов в сыворотке крови рожениц (пг/мл) |
||
|
IL-6 |
IL-1β |
IL-4 |
|
|
Роженицы с преждевременным излитием околоплодных вод (n = 100) |
83,7 ± 9,80* |
226,4 ± 25,21* |
5,4 ± 1,20* |
|
Роженицы с физиологически протекающей беременностью (n = 20) |
20,4 ± 1,80 |
66,7 ± 9,38 |
23,6 ± 8,11 |
Примечание: * - достоверность различий по отношению к группе сравнения (р < 0,01)
При проведении исследования системы цитокинов была отмечена высокая концентрация всех изученных провоспалительных цитокинов в сыворотке крови рожениц с несвоевременным излитием околоплодных вод в среднем в 4,5 раза по сравнению с контрольными значениями (p < 0,01).
Так, в группе женщин с преждевременным излитием околоплодных вод содержание в IL-6 сыворотке крови составило в среднем 83,7 ± 9,80 пг/мл при среднем контрольном значении 20,4 ± 1,8 пг/мл (p < 0,01), что превышало нормальные значения в 4,1 раза. Такое значительное повышение IL-6 свидетельствует о сдвиге реакции в сторону Th1, что, в свою очередь, приводит к преждевременным родам.
Повышенная секреция IL-1β может играть роль в патогенезе осложнений беременности. Совместно с другими провоспалительными факторами IL-1β участвует в инициации родовой деятельности. В нашем исследовании также отмечалось повышение уровня этого цитокина в сыворотке крови рожениц с преждевременным разрывом плодных оболочек в 3,4 раза по отношению к контрольным значениям (226,4 ± 25,21 пг/мл против 66,7 ± 9,38 пг/мл, р < 0,01).
Напротив, продукция Th2-клетками противовоспалительных цитокинов была снижена по сравнению с контрольными данными (p < 0,01). В обследуемой группе рожениц содержание противовоспалительного цитокина IL-4 в сыворотке крови составило 5,4 ± 1,20 пг/мл, что было ниже среднего значения нормы в 4,4 раза. У женщин с нормальным течением беременности уровень IL-4 в сыворотке крови составил 23,6 ± 8,11 пг/мл. IL-4 является естественным ингибитором воспаления и ключевым цитокином, продуцируемым Th2-лимфоцитами, который поддерживает баланс Th1/ Th2.
Результаты нашего исследования показали, что нормальное течение беременности ассоциируется с преобладанием в сыворотке крови IL-4, а при преждевременном излитии околоплодных вод уровень этого цитокина заметно снижается. Следовательно, анализ изменений уровня цитокинов при патологически протекающей беременности показал, что они могут выступать в качестве чувствительных маркеров преждевременного излития околоплодных вод.
Анализ проведенного исследования показал, что лабораторным критерием, имеющим прогностическое значение для угрозы преждевременного разрыва плодных оболочек, может служить повышение уровня провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-1β на фоне снижения уровня цитокина противовоспалительного действия - ИЛ-4.
Таким образом, оценка уровня провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови рожениц показала их значение в преждевременной инициации родовой деятельности. Полученные результаты позволяют заключить, что при преждевременном излитии околоплодных вод не наблюдается включения механизмов, активирующих иммунную систему в направлении синтеза цитокинов Th2-типа и оказывающих, вероятно, модулирующее влияние на Th1-зависимый иммунный ответ, т.к. на фоне повышения уровня провоспалительных цитокинов происходило снижение уровня ИЛ-4.
С учетом имеющихся в литературе [1, 9] данных о том, что Тh2-тип ответа благоприятствует сохранению беременности, а Тh1-тип ответа, напротив, является пагубным для плода, было сделано заключение о том, что физиологическая беременность ассоциирована с доминированием иммуносупрессорных Тh2-цитокинов, а активация Thl приводит к срыву толерантности и преждевременной родовой деятельности, что и наблюдалось у обследуемых нами женщин с несвоевременным излитием околоплодных вод.
В свою очередь выявленная нами повышенная концентрация цитокинов IL-6 и IL-1β в сыворотке крови рожениц с преждевременным излитием околоплодных вод свидетельствует о том, что в период данного обследования у них имело место развитие FIRS. Ретроспективная диагностика внутриматочной инфекции в случаях преждевременного излития околоплодных вод с применением морфологического и культурального метода показала, что анаэробные и аэробные бактерии, дрожжеподобные грибы, микоплазмы присутствовали в 48 % случаев, при этом клинические признаки инфекции отмечались в 36 % наблюдений. Этиологически наиболее значимыми были Escherichia coli и Ureaplasma urealyticum, которые наиболее часто встречались при сочетанной инфекции в случаях преждевременного разрыва амниотической оболочки.
Очевидно, что изучаемые цитокины могут оказаться перспективными маркёрами для своевременной лабораторной диагностики FIRS, но для этого, несомненно, требуется проведение дальнейших исследований.
Список литературы
- Андосова Л.Д., Конторщикова К.Н., Каткова Н.Ю. и др. Уровни цитокинов как фактор прогнозирования течения беременности // Нижегородский медицинский журнал. - 2006. - № 6. - С. 118-120.
- Асади Мобарахан А.Х., Козлов П.В., Николаев Н.Н. и др. Роль уреаплазменной инфекции в этиологии и патогенезе преждевременного разрыва плодных оболочек и преждевременных родов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2003. - Т. 2, №2. - С. 33-36.
- Долгушина Н.В. Роль цитокинов в патологии беременности у больных c вирусными инфекциями // Российский аллергологический журнал. - 2008. - №1(прил.1). - С. 96-98.
- Илизарова Н.А., Кулешов В.М., Трунова Л.А. и др. Влияние различных схем предгравидарной подготовки на баланс цитокинов у женщин с привычной потерей беременности // Российский иммунологический журнал. - 2007. - Т. 9., № 4. - С. 81-82.
- Козловская И.А. Особенности течения беременности у женщин с дородовым излитием околоплодных вод // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России, Москва, 30 сентября - 2 октября 2008 г. - М., 2008 - С. 225-226.
- Макаров О.В., Кафарская Л.И., Козлов П.В. и др. Микробиологический анализ условно патогенной флоры при беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек // Материалы VIII Всероссийского форума «Мать и дитя». - М., 2006. - С. 42.
- Максимович О.Н. Дородовое излитие околоплодных вод: причины, диагностика, ведение беременности и родов // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - Иркутск, 2006. - № 3(49). - С. 207-212.
- Система цитокинов: Теоретические и клинические аспекты / под ред. В.А. Козлова, С.В. Сенникова. - Новосибирск: Наука, 2004. ‒ 140 с.
- Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунология беременности. - М.: Изд-во РАМН, 2003. - 399 с.
Рецензенты:
Курбанова Джамиля Фазилевна, д.м.н, зам. директора по научной работе НИИ акушерства и гинекологии, Азербайджан;
Шамхалова Изят Арифовна, д.м.н., руководитель акушерского отдела родильного дома №1 им. Г. Гасымова.