Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,749

ПРИМЕНЕНИЕ ИНГАРОНА В КОМПЛЕКСЕ С ХИМИОТЕРАПИЕЙ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЯИЧНИКОВ III-IV СТАДИЙ

Неродо Г.А. 1 Новикова И.А. 1 Златник Е.Ю. 1 Арджа А.Ю. 1
1 ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России
Проведена оценка эффективности применения Ингарона у больных раком яичников при проведении курсов неоадъювантной полихимиотерапии. 22 больным раком яичников III-IV стадии в возрасте 34–77 лет проведена химиотерапия по схеме « САР» в комплексе с Ингароном. Количество курсов в среднем составило 2 с интервалом в 21 день. При оценке эффективности лечения учитывали жалобы больных, данные локального статуса при объективном обследовании, изменение картины периферической крови, выраженность побочных явлений химиотерапии. На основании представленных данных следует, что применение Ингарона в комплексе с химиотерапией позволяет уменьшить токсические реакции и улучшает непосредственные результаты лечения, что позволило всем больным провести курсы неоадъювантной химиотерапии в срок и в дальнейшем выполнить хирургическое лечение. Результаты представленных данных свидетельствуют о целесообразности применения Ингарона в комплексе с химиотерапией.
рак яичников
III-IV стадия
химиотерапия
Ингарон
1. Арджа А.Ю., Пржедецкий Ю.В., Неродо Г.А., Шихлярова А.И., Куркина Т.А. Самоорганизация сыворотки крови больных распространенными формами рака яичников при химиотерапии в сочетании с Ингароном // Международный журнал экспериментального образования. – 2013. – № 10. – С. 226–232. URL: http:// www.rae.ru/meo/?section = content&op = show_article&article_id = 4217
2. Игнатьева В.И. Экономическое бремя злокачественных новообразований яичников в Российской Федерации // Онкогинекология. – 2013. – № 1. – С. 29–34.
3. Кадагидзе З.Г. Современные методы иммунотерапии в онкологии // Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний/ Под ред.Н.И. Переводчиковой. – М., 2011. – С. 49–54.
4. Неродо Г.А., Златник Е.Ю., Арджа А.Ю. Предварительные данные применения Ингарона в комплексе с химиотерапией у больных III-IV стадий рака яичников // Международный научно-практический журнал «Евразийский онкологический журнал». – 16–18 сентября 2014. – № 3. – С. 426.
5. Неродо Г.А., Златник Е.Ю., Новикова И.А., Бахтин А.В., Закора Г.И., Арджа А.Ю., Мкртчян Э.Т. Показатели клеточного иммунитета при применении Ингарона в качестве терапии сопровождения при раке яичников // Российский иммунологический журнал. – 2015. – Т. 1, № 1. – С. 141–143.
6. Платинский Л.В. Возможности иммунотерапии в онкологической практике // Российский биотерапевтический журнал. – 2008. – № 4 – С. 86–94.
7. Пристман Т. Практическая химиотерапия / под. ред. А.М. Гарина. – М.: Практическая медицина, 2011. – С. 192.
8. Прохач Н.Э, Сорочан П.П., Громакова И.А. Современный опыт и перспективы применения иммуномодуляторов в комплексной терапии онкологических больных // Международный медицинский журнал. – 2006. – № 4. – С. 86–93.
9. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2008 году (заболеваемость и смертность). – М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий», 2010. – 256 с.
10. Jonasch E., Haluska F.G. Inerferon in oncological practice: review of interferon biology, clinical application, and toxicities // The Oncologist. – 2001. – Vol. 6. – Р. 34–55.

Рак яичников является одной из актуальных проблем онкогинекологии, и несмотря на постоянное совершенствование методов лечения результаты остаются неудовлетворительными [2]. В России рак яичников занимает 3-е место среди опухолей женских половых органов [9], 5-летняя выживаемость не превышает 30–35 % [2]. Основным методами лечения рака яичников является хирургический метод с последующей химиотерапией, пациентам же с первично неоперабельной опухолью и большим распространением опухолевого процесса рекомендовано проведение курсов неоадъювантной химиотерапии [7].

Известно, что у онкологических больных на фоне комбинированного и довольно длительного лечения определяются существенные функциональные и количественные нарушения в иммунной системе, которые проявляются аллергическими, инфекционными и токсическими проявлениями, что в свою очередь препятствует продолжению лечения, снижает его эффективность и ухудшает качество жизни больных [8].

Отмечены положительные стороны применения у онкологических больных интерферонов, которые способны повышать чувствительность опухолевых клеток к химиотерапии, подавлять ангиогенез и регулировать опухолевый рост, однако стандарты лечения до настоящего времени разработаны недостаточно [1, 3].

На современном этапе одним из перспективных цитокинов, применяемых в сочетании с химиотерапией, является интерферон-гамма ингарон, по своим свойствам являющийся природным цитокином, обеспечивающим стимуляцию клеточного иммунитета, обладающим антипролиферативным и иммуномодулирующеим действием [4, 5, 10]. Данный препарат исследовался и применялся при раке шейки матки, раке молочной железы, раке легкого, меланоме, продемонстрировав эффективность даже в далеко зашедших стадиях [6].

Цель исследования – оценить эффективность применения ингарона у больных раком яичников с III-IV стадий при проведении курсов неоадъювантной полихимотерапии.

Материал и методы исследования

В зависимости от способа получаемой неоадъювантной химиотерапии, больные были разделены на две группы: основная – 22 больных III–IV стадий, которым лечение было начато с проведения неоадъювантной химиотерапии по схеме «САР» с включением интерферона-гамма (ингарона) и контрольная – 26 больных III–IV стадий, которые также получали системную химиотерапию по «САР» схеме, но без введения ингарона. Химиоиммунотерапия в основной группе проводилась в следующем режиме: в 1-й, 2-й, 3-й, 5-й день внутримышечно вводился Ингарон на 0,9 % физиологическом растворе, в дозе 500 тыс. МЕ/м2, но не более 1 млн МЕ на одно введение. На 4-й день проводилась химиотерапия на фоне гипергидратации и форсированного диуреза по схеме: цисплатин 75–100 мг/м2, эндоксан 400–600 мг/м2, доксорубицин 40–50 мг/м2. Количество курсов определялось индивидуально для каждой больной и составило в среднем 2 курса, интервал между курсами составлял в 21 день. В основной группе больных у 16 женщин (72,7 %) установлена IIIC стадия заболевания, у 6 (27,3 %) IV стадия.

Возраст больных был в пределах 34–77 лет, при этом наибольшее количество больных отмечалось в возрастной группе 50–59 лет (42,3 %). Анализ менструальной и детородной функции показал, что с момента выявления заболевания 6 (27,3 %) женщин продолжали менструировать, а 16 (72,7 %) находились в менопаузе. У 8 (36,4 %) больных в анамнезе одни роды, у 8 (36,4 %) 2 родов, у 4 (18,2 %) 3 и более родов; 2 (9 %) женщины не рожали. 18 (82 %) заболевших в анамнезе имели по одному аборту и 4 (18 %) не делали ни одного аборта. В процессе сбора анамнеза выяснилось: 12 (55 %) были замужем, 10 (45 %) женщин были в разводе или овдовели. Наличие злокачественной опухоли у родственников отметили 6 (27 %) больных, у 16 (73 %) онкопатологии в семье не отмечено. Из сопутствующих экстрагенитальных заболеваний у наибольшей части больных выявлен хронический холецисто-панкреатит у 18 (81,9 %), хронический гастрит у 14 (63,6 %) и артериальная гипертензия у 14 (63,6 %) женщин. В наименьшем количестве отмечалась язвенная болезнь желудка, жировой гепатоз, хронический бронхит, хронический пиелонефрит по 9 % и хронический колит у 4 (18,2 %). Наибольшая часть женщин – 18 (82 %) обратилась за медицинской помощью в срок от 1–3 мес. от появления первых жалоб, 2 (9 %) обратились через 6 мес., остальные 2 (9 %) через год от начала проявления заболевания.

При поступлении в отделение пациенты подвергались общеклиническому обследованию, включающему: электрокардиографию, флюорографию, общие анализы крови, мочи, биохимические показатели крови (глюкоза, билирубин, креатинин, общий белок), коагулограмму, уровень маркера СА-125, УЗИ органов брюшной полости и малого таза, ирригоскопия, ФГДС, при необходимости для уточнения распространенности процесса выполнялось СРКТ. Подтверждение диагноза у большей части больных было получено путем цитологического исследования асцитической жидкости полученной в результате пункции заднего свода у 4 (18 %), у 14 (64 %) в результате лапароцентеза, у 4 (18 %) верификация была получена при проведении операции по поводу другой патологии.

У 12 (55 %) выявлена цистаденокарцинома, 10 (45 %) аденокарцинома и у 2 (4,17 %) железистый рак.

Контрольная группа больных по стадиям заболевания, возрасту и общему состоянию была идентична основной группе.

Результаты исследования и их обсуждение

Уже в первые дни после проведения химиотерапии в комплексе с ингароном (табл. 1) у значительной части больных отмечалось исчезновение или значительное уменьшение болевого синдрома, уменьшение объема живота, одышки, увеличение суточного диуреза. Как видно из данных таблицы, два симптома: увеличение живота и наличие асцита – беспокоили больных в 72,7 % случаев. После проведения лечения увеличение живота не отмечено ни у одной пациентки. На боли внизу живота, снижение суточного диуреза, общую слабость, нарушение аппетита, одышку до лечения жаловались 63,6 %, тогда как после лечения слабость беспокоила только 4 пациенток (18,2 %), нарушение мочеиспускания 2 (9,09 %), жалобы на боли и одышку после лечения отсутствовали. В контрольной группе основными жалобами были у 16 человек (61,5 %) боли внизу живота, у 20 (76,9 %) наличие асцита и у 16 (61,5 %) увеличение живота в размерах. После проведения лечения боли беспокоили 12 больных (46,2 %), увеличение живота в размерах 10 (38,5 %), наличие асцита по-прежнему отмечали 12 человек (46,2 %).

Оценку эффективности лечения проводили после окончания ПХТ, с учетом изменения локального статуса по данным объективного осмотра и данным УЗИ органов малого таза и брюшной полости, изменения картины периферической крови и динамики маркера СА-125, а также учитывалось общее состояние больных и выраженность побочных явлений химиотерапии. Объективные изменения состояния больных до и после проведения неоадъювантной химиоиммунотерапии оценивались по данным клинико-инструментальных обследований. С этой целью мы сравнивали изменение размеров опухоли, оценивали ее подвижность, состояние заднего свода, паховых лимфоузлов, метастазов в большой сальник, пупок, наличие патологического выпота в брюшной полости и в полости малого таза. Полученные данные отражены в табл. 2 и 3. Из таблицы видно, что после проведенного лечения в основной группе полная регрессия опухоли отмечена у 6 больных (27,3 %), опухоли более 10 см не определялись ни у одной больной. В контрольной группе после лечения полная регрессия опухоли отмечена у 3 больных (11,5 %), опухоли более 10 см определялись у 6 больных (23,1 %). После неоадъювантной химиотерапии подвижные и ограниченно подвижные опухоли в основной группе определялись у 8 (36,39 %) женщин, тогда в контрольной этот показатель составлял 61,6, % (16 человек).

Таблица 1

Изменение характера жалоб больных раком яичников после проведения химиотерапии в зависимости от введения ингарона

Жалобы

ХТ + Ингарон (n = 22)

ХТ без Ингарона (n = 26)

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

Абс. число

%

Абс. число

%

Абс. число

%

Абс. число

%

Боли

14

63,6

0

0

16

61,5

12

46,2

Слабость

14

63,6

4

18,2

8

30,8

7

26,9

Тошнота, рвота

6

27,3

2

9,09

8

30,8

5

19,2

Похудение

12

54,5

0

0

8

30,8

8

30,8

Асцит

16

72,7

4

18,2

20

76,9

12

46,2

Нарушение аппетита

14

63,6

0

0

10

38,5

4

15,4

Запоры

6

27,3

6

27,3

4

15,4

4

15,4

Нарушение мочеиспускания

14

63,6

2

9,09

10

38,5

8

30,8

Отеки

6

54,5

0

0

5

19,2

4

15,4

Одышка

14

63,6

0

0

8

30,8

6

23,1

Увеличение живота в размерах

16

72,7

0

0

16

61,5

10

38,5

Таблица 2

Изменение локального статуса больных раком яичников асцитной формы IIIC–IV стадий до и после проведения ПХТ с ингароном

Локальный статус

До ПХТ

(n = 22)

После ПХТ (n = 22)

Абс. число

%

Абс. число

%

Размеры опухоли яичников

Опухоль не определяется

6

27,3

Опухоль до 5 см

8

36,3

8

36,3

До 10 см

6

27,3

8

36,4

Более 10 см

8

36,4

0

Подвижность опухоли

Неподвижные

2

9,09

0

Ограниченно подвижные

8

36,4

2

9,09

Подвижные

4

18,2

6

27,3

Метастазы в задний свод

12

54,5

12

54,5

Плеврит

6

27,3

2

9,09

Метастазы в пупок

0

0

Метастазы в паховые лимфоузлы

0

0

Метастазы в большой сальник (пальпируемая плотная опухоль в мезогастрии)

10

45,5

2

9,09

Асцит

22

100

6

27,3

Благодаря проведенному химиолечению в основной группе уменьшилось количество больных с плевритом (с 27,3 до 9,09 %), тогда как в контрольной этот показатель уменьшился с 21,3 до 15,4 %. Резорбция асцита отмечена у 16 (72,7 %) больных основной группы, а в контрольной группе у 23,1 %. Для объективного подтверждения имеющихся изменений, всем больным спустя 3–4 недели после проведения курса ПХТ проводилось контрольное ультразвуковое исследование, при котором обращали внимание на размеры опухоли, наличие свободной жидкости в брюшной полости, наличие метастатического поражения большого сальника, паховых лимфоузлов. Ультразвуковой контроль после проведения предоперационной ПХТ с Ингароном также выявил ряд существенных изменений, которые подтвердили данные бимануального обследования, а именно увеличилось количество больных, у которых опухоли не визуализировались – 14 женщин – 63,6,5 % , опухоли от 5 до 10 см определялись в 36,4, % (8 человек), а опухоли больших размеров не определялись ни у одной больной. В 72,7, % отмечена полная резорбция асцита, в 27,3 % отмечено умеренное количество выпота по фланкам брюшной полости или в заднем своде. Метастазы в задний свод в виде узлового образования определялись у 12 больных – 54,5 %, инфильтрация заднего свода – у 6 больных (27,3 %).

Таблица 3

Изменение локального статуса больных раком яичников асцитной формы IIIC–IV стадий до и после проведения ПХТ без ингарона

Локальный статус

До ПХТ

(n = 26)

После ПХТ

(n = 26)

Абс. число

%

Абс. число

%

Размеры опухоли яичников

Опухоль не определяется

3

11,5

Опухоль до 5 см

8

30,8

9

34,6

До 10 см

4

15,4

8

30,8

Более 10 см

14

53,8

6

23,1

Подвижность опухоли

Неподвижные

4

15,4

2

7,7

Ограниченно подвижные

8

30,8

12

46,2

Подвижные

6

23,1

4

15,4

Метастазы в задний свод

16

61,5

10

38,5

Плеврит

6

23,1

4

15,4

Метастазы в пупок

0

0

Метастазы в паховые лимфоузлы

2

7,7

2

7,7

Метастазы в большой сальник (пальпируемая плотная опухоль в мезогастрии)

10

38,5

8

30,8

Асцит

24

92,3

18

69,2

При сравнительной оценке токсических реакций химиотерапии (табл. 4) в основной и контрольной группе выявлено, что оба метода лечения приводят к развитию лейкопении, но в основной группе лейкопения только I степени наблюдалась у 6 больных (27,3 %) и не требовала назначения гемостимулирующей терапии, у больных контрольной группы кроме лейкопении I степени у 6 (23,1 %), отмечена и лейкопения II степени – 44 женщины (15,4 %), лейкопения III степени не отмечена ни у одной больной в обеих группах. При сравнении частоты развития и тяжести анемий в исследуемых группах обнаружено, что данное осложнение чаще развивалось в контрольной группе, чем в основной. Так, у больных основной группы анемия I степени наблюдалась у 8 больных (36,4 %), тогда как в контрольной группе – у 14 женщин (59,8 %), анемия II степени отмечена только в контрольной группе – у 4 женщин (15,4 %).

Нефротоксичности у больных основной группы не отмечено, у 4 больных (15,4 %) контрольной группы наблюдалось повышение креатинина до 150 мкмоль/л, в связи с чем у этих больных был сделан вынужденный перерыв в лечении, проводилась дезинтоксикационная терапия до нормализации показателей. Нейротоксичность отмечена в легкой степени у 4 больных (18,2 %) в основной группе и имела непродолжительный характер. Астенический синдром наблюдался у 10 женщин (45,5 %) в основной группе, тогда, как в контрольной отмечен у 24 женщин (92,4 %).

Таблица 4

Оценка гематологической токсичности проводимой химиотерапии в исследуемых группах

Токсичность

Степень токсичности

Основная группа (n = 22)

Контрольная группа (n = 26)

Абс. число

%

Абс. число

%

Анемия

I

8

36,4

14

59,8

II

0

4

15,4

Всего

8

18

Лейкопения

I

6

27,3

6

23,1

II

0

4

15,4

III

0

0

Всего

6

10

Таблица 5

Оценка токсичности проводимой предоперационной химиотерапии в исследуемых группах у больных раком яичников в зависимости от введения Ингарона

Токсичность

Степень тяжести

Основная группа (n = 22)

Контрольная группа (n = 26)

Абс. число

%

Абс. число

%

Рвота

легкая

14

63,6

6

23,1

средняя

6

27,3

16

61,5

тяжелая

0

4

15,4

Астения

легкая

6

27,3

8

30,8

средняя

4

18,2

12

46,2

тяжелая

0

4

15,4

Кожная (алопеция)

легкая

18

81,8

10

38,5

средняя

2

9,09

16

61,5

тяжелая

0

0

-

Нефротоксичность

легкая

0

9,09

4

15,4

средняя

0

тяжелая

0

0

Нейропатия

легкая

4

18,2

0

средняя

0

0

тяжелая

0

0

Таблица 6

Эффективность химиотерапии у больных раком яичников III–IV стадии

ПХТ + Ингарон (n = 22)

ПХТ без Ингарона (n = 26)

Абс. число

%

Абс. число

%

Полный эффект

6

27,3

3

11,5

Частичный эффект

15

68,2

20

76,9

Стабилизация

1

4,5

1

15,4

Прогрессирование

2

7,8

При оценке эффективности проведенной химиотерапии (табл. 6), после проведения ПХТ с ингароном: полный эффект отмечен у 6 (27,3 %) больных, частичный эффект достигнут у 15 (68,2 %), стабилизация в 4,5 % случаев, прогрессирования процесса не наблюдалось. В группе без введения ингарона полный эффект от лечения отмечен у 3 (11,5 %), частичный эффект отмечен у 20 (76,9 %), у 1 (3,8 %) наблюдалась стабилизация процесса и 2 (7,8 %) прогрессирование.

В дальнейшем все больные подверглись оперативному лечению в основной группе операций полного объема выполнено у 18 (81,8 %) больных пробных операций не было, а у больных без применения ингарона у 15 (57,7 %) пробные операции у 2 (7,7 %).

У больных основной группы, получавших химиотерапию с ингароном, отмечено повышение уровня Т-лимфоцитов (с 69,5 ± 3,1 до 78,8 ± 2,6 %; Р < 0,05) за счет CD3+CD4+ (c 39,9 ± 3,37 до 52,4 ± 5,0 %; Р < 0,05) отмечено на всех этапах лечения. У больных основной группы наблюдалось выраженное снижение уровня клеток с фенотипом «наивных» CD4-лимфоцитов с 21,6 ± 3,3 до 9,74 ± 2,7 %, а также «наивных» CD8-лимфоцитов с 16,37 ± 1,5 до 10,4 ± 2,6 % (р < 0,05). Проведение химиотерапии без ингарона не вызывает иммунологических изменений; показатели CD3+ и CD3+CD4+ лимфоцитов остаются на более низком уровне чем в основной группе (70,1 ± 2,9 до 39,2 ± 4,4 %), соответственно, (р < 0,05).

Заключение

На основании выше представленных данных следует, что применение Ингарона в комплексе с химиотерапией позволяет уменьшить токсические реакции химиотерапии и улучшает непосредственные результаты лечения, что позволило всем больным, получавшим химиотерапию в комплексе с иммуномодулятором, провести курсы неоадъювантной химиотерапии в срок и в дальнейшем выполнить хирургическое лечение. Результаты представленных данных свидетельствуют о целесообразности применения Ингарона в комплексе с химиотерапией.

Рецензенты:

Иванова В.А., д.м.н., профессор, врач отделения гинекологии, ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону;

Ващенко Л.Н., д.м.н., профессор, заведующая отделением опухолей кожи, костей, мягких тканей, молочной железы, ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону.


Библиографическая ссылка

Неродо Г.А., Новикова И.А., Златник Е.Ю., Арджа А.Ю. ПРИМЕНЕНИЕ ИНГАРОНА В КОМПЛЕКСЕ С ХИМИОТЕРАПИЕЙ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЯИЧНИКОВ III-IV СТАДИЙ // Фундаментальные исследования. – 2015. – № 1-8. – С. 1649-1654;
URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=38266 (дата обращения: 17.10.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074