Рак яичников является одной из актуальных проблем онкогинекологии, и несмотря на постоянное совершенствование методов лечения результаты остаются неудовлетворительными [2]. В России рак яичников занимает 3-е место среди опухолей женских половых органов [9], 5-летняя выживаемость не превышает 30–35 % [2]. Основным методами лечения рака яичников является хирургический метод с последующей химиотерапией, пациентам же с первично неоперабельной опухолью и большим распространением опухолевого процесса рекомендовано проведение курсов неоадъювантной химиотерапии [7].
Известно, что у онкологических больных на фоне комбинированного и довольно длительного лечения определяются существенные функциональные и количественные нарушения в иммунной системе, которые проявляются аллергическими, инфекционными и токсическими проявлениями, что в свою очередь препятствует продолжению лечения, снижает его эффективность и ухудшает качество жизни больных [8].
Отмечены положительные стороны применения у онкологических больных интерферонов, которые способны повышать чувствительность опухолевых клеток к химиотерапии, подавлять ангиогенез и регулировать опухолевый рост, однако стандарты лечения до настоящего времени разработаны недостаточно [1, 3].
На современном этапе одним из перспективных цитокинов, применяемых в сочетании с химиотерапией, является интерферон-гамма ингарон, по своим свойствам являющийся природным цитокином, обеспечивающим стимуляцию клеточного иммунитета, обладающим антипролиферативным и иммуномодулирующеим действием [4, 5, 10]. Данный препарат исследовался и применялся при раке шейки матки, раке молочной железы, раке легкого, меланоме, продемонстрировав эффективность даже в далеко зашедших стадиях [6].
Цель исследования – оценить эффективность применения ингарона у больных раком яичников с III-IV стадий при проведении курсов неоадъювантной полихимотерапии.
Материал и методы исследования
В зависимости от способа получаемой неоадъювантной химиотерапии, больные были разделены на две группы: основная – 22 больных III–IV стадий, которым лечение было начато с проведения неоадъювантной химиотерапии по схеме «САР» с включением интерферона-гамма (ингарона) и контрольная – 26 больных III–IV стадий, которые также получали системную химиотерапию по «САР» схеме, но без введения ингарона. Химиоиммунотерапия в основной группе проводилась в следующем режиме: в 1-й, 2-й, 3-й, 5-й день внутримышечно вводился Ингарон на 0,9 % физиологическом растворе, в дозе 500 тыс. МЕ/м2, но не более 1 млн МЕ на одно введение. На 4-й день проводилась химиотерапия на фоне гипергидратации и форсированного диуреза по схеме: цисплатин 75–100 мг/м2, эндоксан 400–600 мг/м2, доксорубицин 40–50 мг/м2. Количество курсов определялось индивидуально для каждой больной и составило в среднем 2 курса, интервал между курсами составлял в 21 день. В основной группе больных у 16 женщин (72,7 %) установлена IIIC стадия заболевания, у 6 (27,3 %) IV стадия.
Возраст больных был в пределах 34–77 лет, при этом наибольшее количество больных отмечалось в возрастной группе 50–59 лет (42,3 %). Анализ менструальной и детородной функции показал, что с момента выявления заболевания 6 (27,3 %) женщин продолжали менструировать, а 16 (72,7 %) находились в менопаузе. У 8 (36,4 %) больных в анамнезе одни роды, у 8 (36,4 %) 2 родов, у 4 (18,2 %) 3 и более родов; 2 (9 %) женщины не рожали. 18 (82 %) заболевших в анамнезе имели по одному аборту и 4 (18 %) не делали ни одного аборта. В процессе сбора анамнеза выяснилось: 12 (55 %) были замужем, 10 (45 %) женщин были в разводе или овдовели. Наличие злокачественной опухоли у родственников отметили 6 (27 %) больных, у 16 (73 %) онкопатологии в семье не отмечено. Из сопутствующих экстрагенитальных заболеваний у наибольшей части больных выявлен хронический холецисто-панкреатит у 18 (81,9 %), хронический гастрит у 14 (63,6 %) и артериальная гипертензия у 14 (63,6 %) женщин. В наименьшем количестве отмечалась язвенная болезнь желудка, жировой гепатоз, хронический бронхит, хронический пиелонефрит по 9 % и хронический колит у 4 (18,2 %). Наибольшая часть женщин – 18 (82 %) обратилась за медицинской помощью в срок от 1–3 мес. от появления первых жалоб, 2 (9 %) обратились через 6 мес., остальные 2 (9 %) через год от начала проявления заболевания.
При поступлении в отделение пациенты подвергались общеклиническому обследованию, включающему: электрокардиографию, флюорографию, общие анализы крови, мочи, биохимические показатели крови (глюкоза, билирубин, креатинин, общий белок), коагулограмму, уровень маркера СА-125, УЗИ органов брюшной полости и малого таза, ирригоскопия, ФГДС, при необходимости для уточнения распространенности процесса выполнялось СРКТ. Подтверждение диагноза у большей части больных было получено путем цитологического исследования асцитической жидкости полученной в результате пункции заднего свода у 4 (18 %), у 14 (64 %) в результате лапароцентеза, у 4 (18 %) верификация была получена при проведении операции по поводу другой патологии.
У 12 (55 %) выявлена цистаденокарцинома, 10 (45 %) аденокарцинома и у 2 (4,17 %) железистый рак.
Контрольная группа больных по стадиям заболевания, возрасту и общему состоянию была идентична основной группе.
Результаты исследования и их обсуждение
Уже в первые дни после проведения химиотерапии в комплексе с ингароном (табл. 1) у значительной части больных отмечалось исчезновение или значительное уменьшение болевого синдрома, уменьшение объема живота, одышки, увеличение суточного диуреза. Как видно из данных таблицы, два симптома: увеличение живота и наличие асцита – беспокоили больных в 72,7 % случаев. После проведения лечения увеличение живота не отмечено ни у одной пациентки. На боли внизу живота, снижение суточного диуреза, общую слабость, нарушение аппетита, одышку до лечения жаловались 63,6 %, тогда как после лечения слабость беспокоила только 4 пациенток (18,2 %), нарушение мочеиспускания 2 (9,09 %), жалобы на боли и одышку после лечения отсутствовали. В контрольной группе основными жалобами были у 16 человек (61,5 %) боли внизу живота, у 20 (76,9 %) наличие асцита и у 16 (61,5 %) увеличение живота в размерах. После проведения лечения боли беспокоили 12 больных (46,2 %), увеличение живота в размерах 10 (38,5 %), наличие асцита по-прежнему отмечали 12 человек (46,2 %).
Оценку эффективности лечения проводили после окончания ПХТ, с учетом изменения локального статуса по данным объективного осмотра и данным УЗИ органов малого таза и брюшной полости, изменения картины периферической крови и динамики маркера СА-125, а также учитывалось общее состояние больных и выраженность побочных явлений химиотерапии. Объективные изменения состояния больных до и после проведения неоадъювантной химиоиммунотерапии оценивались по данным клинико-инструментальных обследований. С этой целью мы сравнивали изменение размеров опухоли, оценивали ее подвижность, состояние заднего свода, паховых лимфоузлов, метастазов в большой сальник, пупок, наличие патологического выпота в брюшной полости и в полости малого таза. Полученные данные отражены в табл. 2 и 3. Из таблицы видно, что после проведенного лечения в основной группе полная регрессия опухоли отмечена у 6 больных (27,3 %), опухоли более 10 см не определялись ни у одной больной. В контрольной группе после лечения полная регрессия опухоли отмечена у 3 больных (11,5 %), опухоли более 10 см определялись у 6 больных (23,1 %). После неоадъювантной химиотерапии подвижные и ограниченно подвижные опухоли в основной группе определялись у 8 (36,39 %) женщин, тогда в контрольной этот показатель составлял 61,6, % (16 человек).
Таблица 1
Изменение характера жалоб больных раком яичников после проведения химиотерапии в зависимости от введения ингарона
|
Жалобы |
ХТ + Ингарон (n = 22) |
ХТ без Ингарона (n = 26) |
||||||
|
До лечения |
После лечения |
До лечения |
После лечения |
|||||
|
Абс. число |
% |
Абс. число |
% |
Абс. число |
% |
Абс. число |
% |
|
|
Боли |
14 |
63,6 |
0 |
0 |
16 |
61,5 |
12 |
46,2 |
|
Слабость |
14 |
63,6 |
4 |
18,2 |
8 |
30,8 |
7 |
26,9 |
|
Тошнота, рвота |
6 |
27,3 |
2 |
9,09 |
8 |
30,8 |
5 |
19,2 |
|
Похудение |
12 |
54,5 |
0 |
0 |
8 |
30,8 |
8 |
30,8 |
|
Асцит |
16 |
72,7 |
4 |
18,2 |
20 |
76,9 |
12 |
46,2 |
|
Нарушение аппетита |
14 |
63,6 |
0 |
0 |
10 |
38,5 |
4 |
15,4 |
|
Запоры |
6 |
27,3 |
6 |
27,3 |
4 |
15,4 |
4 |
15,4 |
|
Нарушение мочеиспускания |
14 |
63,6 |
2 |
9,09 |
10 |
38,5 |
8 |
30,8 |
|
Отеки |
6 |
54,5 |
0 |
0 |
5 |
19,2 |
4 |
15,4 |
|
Одышка |
14 |
63,6 |
0 |
0 |
8 |
30,8 |
6 |
23,1 |
|
Увеличение живота в размерах |
16 |
72,7 |
0 |
0 |
16 |
61,5 |
10 |
38,5 |
Таблица 2
Изменение локального статуса больных раком яичников асцитной формы IIIC–IV стадий до и после проведения ПХТ с ингароном
|
Локальный статус |
До ПХТ (n = 22) |
После ПХТ (n = 22) |
|||
|
Абс. число |
% |
Абс. число |
% |
||
|
Размеры опухоли яичников |
Опухоль не определяется |
6 |
27,3 |
||
|
Опухоль до 5 см |
8 |
36,3 |
8 |
36,3 |
|
|
До 10 см |
6 |
27,3 |
8 |
36,4 |
|
|
Более 10 см |
8 |
36,4 |
0 |
– |
|
|
Подвижность опухоли |
Неподвижные |
2 |
9,09 |
0 |
– |
|
Ограниченно подвижные |
8 |
36,4 |
2 |
9,09 |
|
|
Подвижные |
4 |
18,2 |
6 |
27,3 |
|
|
Метастазы в задний свод |
12 |
54,5 |
12 |
54,5 |
|
|
Плеврит |
6 |
27,3 |
2 |
9,09 |
|
|
Метастазы в пупок |
0 |
– |
0 |
– |
|
|
Метастазы в паховые лимфоузлы |
0 |
– |
0 |
– |
|
|
Метастазы в большой сальник (пальпируемая плотная опухоль в мезогастрии) |
10 |
45,5 |
2 |
9,09 |
|
|
Асцит |
22 |
100 |
6 |
27,3 |
|
Благодаря проведенному химиолечению в основной группе уменьшилось количество больных с плевритом (с 27,3 до 9,09 %), тогда как в контрольной этот показатель уменьшился с 21,3 до 15,4 %. Резорбция асцита отмечена у 16 (72,7 %) больных основной группы, а в контрольной группе у 23,1 %. Для объективного подтверждения имеющихся изменений, всем больным спустя 3–4 недели после проведения курса ПХТ проводилось контрольное ультразвуковое исследование, при котором обращали внимание на размеры опухоли, наличие свободной жидкости в брюшной полости, наличие метастатического поражения большого сальника, паховых лимфоузлов. Ультразвуковой контроль после проведения предоперационной ПХТ с Ингароном также выявил ряд существенных изменений, которые подтвердили данные бимануального обследования, а именно увеличилось количество больных, у которых опухоли не визуализировались – 14 женщин – 63,6,5 % , опухоли от 5 до 10 см определялись в 36,4, % (8 человек), а опухоли больших размеров не определялись ни у одной больной. В 72,7, % отмечена полная резорбция асцита, в 27,3 % отмечено умеренное количество выпота по фланкам брюшной полости или в заднем своде. Метастазы в задний свод в виде узлового образования определялись у 12 больных – 54,5 %, инфильтрация заднего свода – у 6 больных (27,3 %).
Таблица 3
Изменение локального статуса больных раком яичников асцитной формы IIIC–IV стадий до и после проведения ПХТ без ингарона
|
Локальный статус |
До ПХТ (n = 26) |
После ПХТ (n = 26) |
|||
|
Абс. число |
% |
Абс. число |
% |
||
|
Размеры опухоли яичников |
Опухоль не определяется |
3 |
11,5 |
||
|
Опухоль до 5 см |
8 |
30,8 |
9 |
34,6 |
|
|
До 10 см |
4 |
15,4 |
8 |
30,8 |
|
|
Более 10 см |
14 |
53,8 |
6 |
23,1 |
|
|
Подвижность опухоли |
Неподвижные |
4 |
15,4 |
2 |
7,7 |
|
Ограниченно подвижные |
8 |
30,8 |
12 |
46,2 |
|
|
Подвижные |
6 |
23,1 |
4 |
15,4 |
|
|
Метастазы в задний свод |
16 |
61,5 |
10 |
38,5 |
|
|
Плеврит |
6 |
23,1 |
4 |
15,4 |
|
|
Метастазы в пупок |
0 |
– |
0 |
– |
|
|
Метастазы в паховые лимфоузлы |
2 |
7,7 |
2 |
7,7 |
|
|
Метастазы в большой сальник (пальпируемая плотная опухоль в мезогастрии) |
10 |
38,5 |
8 |
30,8 |
|
|
Асцит |
24 |
92,3 |
18 |
69,2 |
|
При сравнительной оценке токсических реакций химиотерапии (табл. 4) в основной и контрольной группе выявлено, что оба метода лечения приводят к развитию лейкопении, но в основной группе лейкопения только I степени наблюдалась у 6 больных (27,3 %) и не требовала назначения гемостимулирующей терапии, у больных контрольной группы кроме лейкопении I степени у 6 (23,1 %), отмечена и лейкопения II степени – 44 женщины (15,4 %), лейкопения III степени не отмечена ни у одной больной в обеих группах. При сравнении частоты развития и тяжести анемий в исследуемых группах обнаружено, что данное осложнение чаще развивалось в контрольной группе, чем в основной. Так, у больных основной группы анемия I степени наблюдалась у 8 больных (36,4 %), тогда как в контрольной группе – у 14 женщин (59,8 %), анемия II степени отмечена только в контрольной группе – у 4 женщин (15,4 %).
Нефротоксичности у больных основной группы не отмечено, у 4 больных (15,4 %) контрольной группы наблюдалось повышение креатинина до 150 мкмоль/л, в связи с чем у этих больных был сделан вынужденный перерыв в лечении, проводилась дезинтоксикационная терапия до нормализации показателей. Нейротоксичность отмечена в легкой степени у 4 больных (18,2 %) в основной группе и имела непродолжительный характер. Астенический синдром наблюдался у 10 женщин (45,5 %) в основной группе, тогда, как в контрольной отмечен у 24 женщин (92,4 %).
Таблица 4
Оценка гематологической токсичности проводимой химиотерапии в исследуемых группах
|
Токсичность |
Степень токсичности |
Основная группа (n = 22) |
Контрольная группа (n = 26) |
||
|
Абс. число |
% |
Абс. число |
% |
||
|
Анемия |
I |
8 |
36,4 |
14 |
59,8 |
|
II |
0 |
– |
4 |
15,4 |
|
|
Всего |
8 |
18 |
|||
|
Лейкопения |
I |
6 |
27,3 |
6 |
23,1 |
|
II |
0 |
– |
4 |
15,4 |
|
|
III |
0 |
– |
0 |
||
|
Всего |
6 |
10 |
|||
Таблица 5
Оценка токсичности проводимой предоперационной химиотерапии в исследуемых группах у больных раком яичников в зависимости от введения Ингарона
|
Токсичность |
Степень тяжести |
Основная группа (n = 22) |
Контрольная группа (n = 26) |
||
|
Абс. число |
% |
Абс. число |
% |
||
|
Рвота |
легкая |
14 |
63,6 |
6 |
23,1 |
|
средняя |
6 |
27,3 |
16 |
61,5 |
|
|
тяжелая |
0 |
– |
4 |
15,4 |
|
|
Астения |
легкая |
6 |
27,3 |
8 |
30,8 |
|
средняя |
4 |
18,2 |
12 |
46,2 |
|
|
тяжелая |
0 |
– |
4 |
15,4 |
|
|
Кожная (алопеция) |
легкая |
18 |
81,8 |
10 |
38,5 |
|
средняя |
2 |
9,09 |
16 |
61,5 |
|
|
тяжелая |
0 |
– |
0 |
- |
|
|
Нефротоксичность |
легкая |
0 |
9,09 |
4 |
15,4 |
|
средняя |
0 |
– |
– |
– |
|
|
тяжелая |
0 |
– |
0 |
– |
|
|
Нейропатия |
легкая |
4 |
18,2 |
0 |
– |
|
средняя |
0 |
– |
0 |
– |
|
|
тяжелая |
0 |
– |
0 |
– |
|
Таблица 6
Эффективность химиотерапии у больных раком яичников III–IV стадии
|
ПХТ + Ингарон (n = 22) |
ПХТ без Ингарона (n = 26) |
|||
|
Абс. число |
% |
Абс. число |
% |
|
|
Полный эффект |
6 |
27,3 |
3 |
11,5 |
|
Частичный эффект |
15 |
68,2 |
20 |
76,9 |
|
Стабилизация |
1 |
4,5 |
1 |
15,4 |
|
Прогрессирование |
– |
– |
2 |
7,8 |
При оценке эффективности проведенной химиотерапии (табл. 6), после проведения ПХТ с ингароном: полный эффект отмечен у 6 (27,3 %) больных, частичный эффект достигнут у 15 (68,2 %), стабилизация в 4,5 % случаев, прогрессирования процесса не наблюдалось. В группе без введения ингарона полный эффект от лечения отмечен у 3 (11,5 %), частичный эффект отмечен у 20 (76,9 %), у 1 (3,8 %) наблюдалась стабилизация процесса и 2 (7,8 %) прогрессирование.
В дальнейшем все больные подверглись оперативному лечению в основной группе операций полного объема выполнено у 18 (81,8 %) больных пробных операций не было, а у больных без применения ингарона у 15 (57,7 %) пробные операции у 2 (7,7 %).
У больных основной группы, получавших химиотерапию с ингароном, отмечено повышение уровня Т-лимфоцитов (с 69,5 ± 3,1 до 78,8 ± 2,6 %; Р < 0,05) за счет CD3+CD4+ (c 39,9 ± 3,37 до 52,4 ± 5,0 %; Р < 0,05) отмечено на всех этапах лечения. У больных основной группы наблюдалось выраженное снижение уровня клеток с фенотипом «наивных» CD4-лимфоцитов с 21,6 ± 3,3 до 9,74 ± 2,7 %, а также «наивных» CD8-лимфоцитов с 16,37 ± 1,5 до 10,4 ± 2,6 % (р < 0,05). Проведение химиотерапии без ингарона не вызывает иммунологических изменений; показатели CD3+ и CD3+CD4+ лимфоцитов остаются на более низком уровне чем в основной группе (70,1 ± 2,9 до 39,2 ± 4,4 %), соответственно, (р < 0,05).
Заключение
На основании выше представленных данных следует, что применение Ингарона в комплексе с химиотерапией позволяет уменьшить токсические реакции химиотерапии и улучшает непосредственные результаты лечения, что позволило всем больным, получавшим химиотерапию в комплексе с иммуномодулятором, провести курсы неоадъювантной химиотерапии в срок и в дальнейшем выполнить хирургическое лечение. Результаты представленных данных свидетельствуют о целесообразности применения Ингарона в комплексе с химиотерапией.
Рецензенты:
Иванова В.А., д.м.н., профессор, врач отделения гинекологии, ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону;
Ващенко Л.Н., д.м.н., профессор, заведующая отделением опухолей кожи, костей, мягких тканей, молочной железы, ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону.