Научный журнал

Фундаментальные исследования

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Гейсман А.Н. 1 Лысенко К.Н. 2

---

1 ГБУ «Волгоградский медицинский научный центр»

2 ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет»

Путем направленного синтеза были получены аналоги 5- и 6-замещенных производных 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1H)-она (2-тиоурацила), содержащие диарильный 4-феноксианилиновый фрагмент, связанный с гетероциклическим ядром посредством ацетамидного линкера. Исходные аналоги 2-тиоурацила были получены с использованием литературных методик конденсации тиомочевины с различными производными этил-4-оксобутаноата (ацетоуксусного эфира). Полученные 2-тиоурацилы подвергали селективному S-алкилированию 2-хлор-N-(4-феноксифенил)ацетамидом в среде диметилформамида в присутствии карбоната калия в качестве основания. Целевые соединения образовывались с выходами 63–76 %. Структуры синтезированных целевых и промежуточных соединений доказаны методами 1H- и 13С-ЯМР спектроскопии, чистота – методом тонкослойной хроматографии. Благодаря комбинации нескольких фармакофорных фрагментов (диарилэфирного, арилацетамидного, а также привилегированной основы 2-тиоурацила) полученные вещества рассматриваются как кандидаты в противовирусные агенты широкого профиля действия.

Статья в формате PDF

375 KB

производные 2-тиоурацила

производные дифенилового эфира

противовирусные агенты

гепатит С

ВИЧ

1. Гейсман, А.Н. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы диарильной структуры: подходы к молекулярному конструированию и химическому синтезу (обзор) / А.Н. Гейсман, М.С. Новиков // Известия Волгоградского государственного техничеcкого ун-та. – 2013. – T. 11. – № 19 (122). – С. 5–24.

2. Гейсман А.Н. Синтез 1,6-бис[(бензилокси)метил]производных урацила и их 1-алкоксиметильных аналогов / А.Н. Гейсман, А.А. Озеров, М.С. Новиков // Фундам. исслед. – 2013. – № 10–15. – С. 3477–3480.

3. Новиков М.С. Синтез 5-[2-(фенокси)этил]производных 6-метилурацила, 6-метил-2-тиоурацила и 2-амино-6-метилпиримидин-4(3Н)-она / М.С. Новиков, А.А. Озеров, О.Г. Сим // Химия гетероцикл. соединений. – 2005. – № 8. – С. 1213–1218.

4. Новиков М.С. Синтез и анти-ВИЧ-1 активность 2-[[2-(3,5-диметилфенокси)этил]тио]-пиримидин-4(3H)-oнов / М.С. Новиков, А.А. Озеров, О.Г. Сим, Р. У. Букхайт // Химия гетероцикл. соединений. – 2004. – № 1. – С. 35–42.

5. Прокофьева М.М. Бензофеноновые производные пиримидинов – эффективные ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1 дикого типа и лекарственно-устойчивых форм / М.М. Прокофьева, В.Т. Валуев-Эллистон, А.В. Иванов, С.Н. Кочетков, М.С. Новиков, В.С. Прасолов // Доклады академии наук. – 2012. – T. 447. – № 3. – С. 338–339.

6. Bollini M. Computationally-guided optimization of a docking hit to yield catechol diethers as potent anti-HIV agents / M. Bollini, R.A. Domaoal, V.V. Thakur, R. Gallardo-Macias, K.A. Spasov, K.S. Anderson, W.L. Jorgensen // J. Med. Chem. – 2011. – Vol. 54, № 24. – P. 8582–8591.

7. Cho S.-D. A one-pot synthesis of pyrido[2,3-b][1,4]oxazin-2-ones / S.-D. Cho, Y.-D. Park, J.-J. Kim, S.-G. Lee, C. Ma, S.-Y. Song, W.-H. Joo, J. R. Falck, M. Shiro, D.-S. Shin, Y.-J. Yoon // J. Org. Chem., 2003, Vol. 68, № 20, P. 7918–7920.

8. Coppola N. Treatment of chronic hepatitis C in patients with HIV/HCV coinfection / N. Coppola, S. Martini, M. Pisaturo, C. Sagnelli, P. Filippini, E. Sagnelli // World J. Virol, 2015. – Vol. 4, № 1. – P. 1–12.

9. Matyugina E.S. Structure-activity evaluation of new uracil-based non-nucleoside inhibitors of HIV reverse transcriptase / E.S. Matyugina, V.T. Valuev-Elliston, A.N. Geisman, M.S. Novikov, A.O. Chizhov, S.N. Kochetkov, K.L. Seley-Radtke, A.L. Khandazhinskaya // MedChemComm. – 2013. – № 4. – P. 1443–1451.

10. Novikov M.S. 1-[2-(2-Benzoyl- and 2-benzylphenoxy)ethyl]uracils as potent anti-HIV-1 agents/ M. S. Novikov, O.N. Ivanova, A.V. Ivanov, A.A. Ozerov, V.T. Valuev-Elliston, K.Temburnikar, G.V. Gurskaya, S.N. Kochetkov, C. Pannecouque, J. Balzarini, K.L. Seley-Radtke // Bioorg. Med. Chem. – 2011. – Vol.19. – № 19. – P. 5794–5802.

11. Pfefferkorn J.A. Inhibitors of HCV NS5B polymerase. Part 2: Evaluation of the northern region of (2Z)-2-benzoylamino-3-(4-phenoxy-phenyl)-acrylic acid / J.A. Pfefferkorn, R. Nugent, R.J. Gross, M. Greene, M.A. Mitchell, M.T. Reding, L.A. Funk, R. Anderson, P.A. Wells, J.A. Shelly, R. Anstadt, B.C. Finzel, M.S. Harris, R.E. Kilkuskie, L.A. Kopta, F.J. Schwende // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2005. – Vol. 15. – № 11. – P. 2812–2818.

12. Stammers T.A. Anthranilic acid-based Thumb Pocket 2 HCV NS5B polymerase inhibitors with sub-micromolar potency in the cell-based replicon assay / T.A. Stammers, R. Coulombe, M. Duplessis, G. Fazal, A. Gagnon, M. Garneau, S. Goulet, A. Jakalian, S. LaPlante, J. Rancourt, B. Thavonekham, D. Wernic, G. Kukolj, P.L. Beaulieu // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2013. – Vol. 23, № 24. – P. 6879–6885.

13. Tiew K.–C. Inhibition of Dengue virus and West Nile virus proteases by click chemistry- derived benz[d]isothiazol-3(2H)-one derivatives / K.-C. Tiew, D. Dou, T. Teramoto, H. Lai, K.R. Alliston, G.H. Lushington, R. Padmanabhan, W.C. Groutas // Bioorg. Med. Chem. – 2012. – Vol. 20, № 3. – P. 1213–1221.

14. Yu M. Discovery of dihydro-alkyloxy-benzyl-oxopyrimidines as promising anti-influenza virus agents / M. Yu, A. Liu, G. Du, L. Naesens, E. Vanderlinden, E. De Clercq, X. Liu // Chem. Biol. Drug Des. – 2011. – Vol. 78, № 4. – P. 596–602.

15. Yu M. Synthesis and biological evaluation of 6-substituted 5-alkyl-2-(phenylamino-carbonylmethylthio)pyrimidin-4(3H)-ones as potent HIV-1 NNRTIs / M. Yu, Z. Li, S. Liu, E. Fan, C. Pannecouque, E. De Clercq, X. Liu // ChemMedChem. – 2011. – Vol. 6, № 5. – P. 826–833.

Вирусные инфекции представляют серьезную угрозу современной цивилизации в связи с чрезвычайно высокими темпами изменчивости вирусов, способности их к длительному персистированию в организме, влиянии на иммунную систему, что делает эрадикацию таких инфекций затруднительной. Летальность от некоторых видов вирусных инфекций остается довольно высокой, несмотря на форсированную разработку вакцин и противовирусных агентов. Актуальность проблемы коморбидности некоторых инфекций, связанной с путями их распространения, в частности ВИЧ и вирусных гепатитов, делает очевидной необходимость поиска соединений, способных оказывать одновременное действие на несколько вирусных мишеней [8].

В качестве исходного билдинг-блока для создания новых потенциальных противовирусных агентов нами предложен фрагмент дифенилового эфира. Диарилэфирный фармакофор является одним из характерных структурных элементов ингибиторов РНК-содержащих вирусов семейства Flaviviridae, таких как вирусы лихорадки Денге, лихорадки Западного Нила (соединение 1) [13], а также вируса гепатита С (2-3) [11, 12].

На основе диароматического каркаса были разработаны различные семейства ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (РНК-зависимой ДНК-полимеразы) ВИЧ (ННИОТ), обладающие активностью в диапазоне от микро- до пикомолярного уровня концентраций (4-5) [5, 6, 9, 10].

Замещенные производные 2-тиоурацила зарекомендовали себя как высокоэффективные ингибиторы репродукции ВИЧ [1]. На основе гетероциклического фрагмента 2-тиоурацила разработана группа ННИОТ – S-DABO (дигидроалкилтиобензилокспиримидины), содержащие арильный заместитель в положении 6 и замещенные по атому серы вторым ароматическим фрагментом через ацетамидный линкер (6). Среди производных данного класса известны противовирусные агенты двойного действия, активные в отношении ВИЧ и вируса гриппа (подтипов H1N1 и H3N2) [14, 15].

Целью настоящего исследования является синтез новых 5- и 6-замещенных производных тиоурацила, содержащих диарилэфирный фармакофор, связанный ацетамидным линкером с атомом серы, в качестве потенциальных антивирусных агентов широкого спектра действия.

Результаты исследования и их обсуждение

Синтез целевых S-замещенных производных 2-тиоурацила был проведен в два этапа. На первом этапе взаимодействием тиомочевины и замещенных производных ацетоуксусного эфира (7-15) в растворе метанола в присутствии метилата натрия в качестве основания в соответствии с известной методикой [2, 3] были получены соответствующие 2-тиоурацилы. На втором этапе обработкой тиоурацилов (16-24) 2-хлор-N-(4-феноксифенил)ацетамидом (25), полученным по ранее описанной методике [7], были синтезированы целевые S-(4-феноксифенил)ацетамидные производные 2-тиоурацилов (26-34) [4] (рисунок).

Физико-химические характеристики и выходы целевых продуктов приведены в таблице.

Схема синтеза S-(4-феноксифенил)ацетамидных производных 6-замещенных 2-тиоурацилов

Физико-химические характеристики S-(4-феноксифенил)ацетамидных производных 6-замещенных 2-тиоурацилов

Примечание. * толуол-ацетон 1:2.

Материалы и методы исследования

Спектры ЯМР ¹H- и ¹³С регистрировали на спектрометре Bruker Avance-400 (400 МГц для ¹H-, 100 МГц для ¹³С) в ДМСО-D₆, внутренний стандарт ТМС. Тонкослойную хроматографию выполняли на пластинах Merck TLC Silica gel 60 F₂₅₄, проявление в УФ-свете с помощью УФ-лампы VL-6.LC (Франция). Температуры плавления измерены в стеклянных капиллярах на приборе Mel-Temp 3.0 (Laboratory Devices Inc., США).

2-[(4-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-(4-феноксифенил)-ацетамид (26). К раствору 1,00 г (7,00 ммоль) 6-метил-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1H)-она (16) в 15 мл диметилформамида добавляли 1,16 г (8,40 ммоль) прокаленного калия карбоната. Полученную смесь перемешивали при 80 °С в течение 1 часа, затем охлаждали до комнатной температуре, после чего прибавляли 1,92 г (7,35 ммоль) 2-хлор-N-(4-феноксифенил)ацетамида (25). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, фильтровали, фильтрат упарили в вакууме. К полученному остатку прибавляли 50 мл воды и 5 мл ледяной уксусной кислоты. Выпавший осадок отфильтровали и перекристаллизовывали из смеси изопропанол-диметилформамид (3:1). ¹Н ЯМР-спектр, δ, м.д., J (Гц): 2;14 с (3H, CH₃), 4;06 с (2H, CH₂), 5,99 c (1H, H-5), 6,94–7,00 м (4H, H-2′, H-3′, H-5′, H-6′), 7,07–7,11 м (1H, H-4″), 7,33–7,37 м (2H, H-3″, H-5″) 7,58–7,60 м (2H, H-2″, H-6″), 10,31 c (1H, CO–NH). ¹³C ЯМР-спектр, δ, м.д.: 23,47; 35,37; 107,05; 118,21; 119,80; 121,20; 123,32; 130,27; 135,10; 152,22; 157,62; 166,12,

Соединения 27-34 были получены аналогично из соответствующих 2-тиоурацилов 17-25 и 2-хлор-N-(4-феноксифенил)ацетамида (25).

2-[(4;5-Диметил-6-оксо-1;6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-(4-феноксифенил)-ацетамид (27). ¹Н ЯМР-спектр, δ, м.д., J (Гц): 1,86 c (3H, C⁵–CH₃), 2,16 с (3H, C⁶–CH₃), 4,03 c (2H, SCH₂), 6,94–7,01 м (4H, H-2′, H-3′, H-5′, H-6′), 7,07–7,11 т (1H, J = 7,46; H-4″), 7,34-7,38 м (2H, H-3″, H-5″), 7,57–7,59 м (2H, H-2″, H-6″), 10,28 c (1H, CO–NH), 12,54 уш. с (1H, N³H). ¹³C ЯМР-спектр, δ, м.д.: 10,71; 35,21; 118,22; 119,80; 121,18; 123,33; 130,28; 135,12; 152,21; 157,62; 166,18,

2-[(6-Оксо-4-пропил-1;6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-(4-феноксифенил)-ацетамид (28). ¹Н ЯМР-спектр, δ, м.д., J (Гц): 0,73–0,77 т (3H, J = 7,34; CH₃), 1,50–1,55 м (2H, CH₂–CH₃), 2,31-2,34 т (2H, J = 7,34; CH₂-C⁶), 4,04 c (2H, SCH₂), 5,95 уш. с (1H, H-5), 6,92–7,01 м (4H, H-2′, H-3′, H-5′, H-6′), 7,07–7,10 т (1H, J = 7,34; H-4″), 7,32–7,38 м (2H, H-3″, H-5″), 7,57–7,61 м (2H, H-2″, H-6″), 10,26 c (1H, CO-NH), 12,56 уш. c (1H, N³H). ¹³C ЯМР-спектр, δ, м.д.: 13,76; 20,88; 35,37; 118,12; 119,81; 121,04; 123,28; 130,26; 135,31; 152,06; 157,69; 166,00,

2-[(5-Бензил-4-метил-6-оксо-1;6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-(4-фенокси-фенил)ацетамид (29). ¹Н ЯМР-спектр, δ, м.д., J (Гц): 2,15 с (3H, CH₃), 3,73 c (2H, CH₂–C₆H₅), 4,06 c (2H, SCH₂), 6,93–7,00 м (4H, H-2′, H-3′, H-5′, H-6′), 7,07–7,17 м (4H, H-4″, H-2‴, H-4‴, H-6‴), 7,22–7,25 м (2H, H-3‴, H-5‴), 7,33–7,37 м (2H, H-3″, H-5″), 7,56–7,60 м (2H, H-2″, H-6″), 10,29 c (1H, CO–NH), 12,73 уш. с (1H, N³H). ¹³C ЯМР-спектр, δ, м.д.: 30,34; 35,26; 118,23; 119,78; 121,20; 123,34; 126,19; 128,32; 128,63; 130,28; 135,09; 140,08; 152,23; 157,60; 166,08,

2-{[4-Метил-6-оксо-5-(2-феноксиэтил)-1;6-дигидропиримидин-2-ил]сульфанил}-N-(4-феноксифенил)ацетамид (30). ¹Н ЯМР-спектр, δ, м.д., J (Гц): 2,24 с (3H, CH₃), 2,80–2,83 т (2H, J = 6,8; CH₂–С⁵), 4,00–4,03 т (2H, J = 7,0; CH₂O), 4,06 c (2H, SCH₂), 6,87–7,01 м (7H, H-2′, H-3′, H-5′, H-6′, H-2‴, H-4‴, H-6‴), 7,07-7,11 т (1H, J = 7,34; H-4″), 7,22-7,26 т (2H, J = 7,83; H-3‴, H-5‴), 7,33–7,37 т (2H, J = 7,95; H-3″, H-5″), 7,58–7,61 м (2H, H-2″, H-6″), 10,30 c (1H, CO-NH), 12,73 уш. с (1H, N³H). ¹³C ЯМР-спектр, δ, м.д.: 21,77; 25,61; 35,24; 65,57; 114,60; 118,24; 119,78; 120,77; 121,20; 123,33; 129,78; 130,27; 135,11; 152,25; 157,61; 158,66; 166,11,

2-{[6-Оксо-4-((4-метилфенокси)метил)-1;6-дигидропиримидин-2-ил]сульфанил}-N-(4-феноксифенил)ацетамид (31). ¹Н ЯМР-спектр, δ, м.д., J (Гц): 2,20 с (3H, CH₃), 4,09 c (2H, SCH₂), 4,81 c (2H, CH₂–С⁶), 6,12 уш. с (1H, H-5), 6,78–6,80 д (2H, J = 8,56; H-3′, H-5′), 6,92–6,94 д (2H, J = 7,83; H-2‴, H-6‴), 6,98–7,00 м (2H, H-2′, H-6′), 7,03–7,10 м (3H, H-4″, H-3‴, H-5‴), 7,31–7,35 м (2H, H-3″, H-5″), 7,61–7,63 д (2H, J = 9,05; H-2″, H-6″), 10,30 c (1H, CO–NH), 12,81 уш. с (1H, N³H). ¹³C ЯМР-спектр, δ, м.д.: 20,37; 35,50; 68,68; 114,77; 118,19; 119,81; 121,19; 123,31; 130,25; 135,15; 152,24; 155,76; 157,61; 166,00,

2-{[4-(((4-Метилбензил)окси)метил)-6-оксо-1;6-дигидропиримидин-2-ил]сульфанил}-N-(4-феноксифенил)ацетамид (32). ¹Н ЯМР-спектр, δ, м.д., J (Гц): 2,26 с (3H, CH₃), 4,04 c (2H, SCH₂), 4,24 c (2H, CH₂–С⁶), 4,50 c (2H, CH₂–C¹‴), 6,13 уш. с (1H, H-5), 6,94–6,98 м (4H, H-2′, H-3′, H-5′, H-6′), 7,08–7,14 м (3H, H-4″, H-3‴, H-5‴), 7,20–7,22 м (2H, H-2‴, H-6‴), 7,33–7,37 м (2H, H-3″, H-5″), 7,54–7,56 м (2H, H-2″, H-6″), 10,24 c (1H, CO–NH), 12,70 уш. с (1H, N³H). ¹³C ЯМР-спектр, δ, м.д.: 21,06; 35,37; 70,72; 72,27; 118,22; 119,76; 121,23; 123,34; 128,04; 129,21; 130,28; 153,03; 137,15; 152,24; 157,61; 165,96,

2-{[4-((Дифенилметокси)метил)-6-оксо-1;6-дигидропиримидин-2-ил]сульфанил}-N-(4-феноксифенил)ацетамид (33). ¹Н ЯМР-спектр, δ, м.д., J (Гц): 4,00 c (2H, SCH₂₎, 4,23 c (2H, CH₂-C⁶), 5,59 c (1H, CH), 6,21 уш. с (1H, H-5), 6,94–6,98 м (4H, H-2′, H-3′, H-5′, H-6′), 7,09-7,13 м (1H, H-4″), 7,21–7,25 м (2H, H-3″, H-5″), 7,30–7,40 м (10H, ароматические H), 7,47–7,50 м (2H, J = 8,8; H-2″, H-6″), 10,18 c (1H, CO-NH), 12,77 уш. с (1H, N³H). ¹³C ЯМР-спектр, δ, м.д.: 35,35; 69,54; 82,80; 118,31; 119,71; 121,24; 123,39; 126,82; 127,80; 128,78; 130,29; 134,94; 142,24; 152,29; 157,58,

2-[(6-Оксо-4-((2-феноксиэтокси)метил)-l,6-дигидропиримидин-2-ил]сульфанил}-N-(4-феноксифенил)ацетамид (34). ¹Н ЯМР-спектр, δ, м.д., J (Гц): 3,79–3,82 дд (2H, J = 5,38 и 3,67; C⁶–CH₂–O–CH₂), 4,06 c (2H, SCH₂), 4,08–4,10 дд (2H, J = 5,38 и 3,42; C₆H₅–O–CH₂), 4,33 c (2H, CH₂–C⁶), 6,17 уш. с (1H, H-5), 6,90–7,00 м (7H, H-2′, H-3′, H-5′, H-6′, H-2‴, H-4‴, H-6‴), 7,07–7,11 м (1H, H-4″), 7,24–7,28 м (2H, H-3‴, H-5‴), 7,33–7,37 м (2H, H-3″, H-5″), 7,57–7,61 м (2H, H-2″, H-6″), 10,27 c (1H, CO–NH), 12,74 уш. с (1H, N³H). ¹³C ЯМР-спектр, δ, м.д.: 35,38; 67,23; 69,50; 71,76; 114,73; 118,23; 119,78; 120,95; 121,21; 123,34; 129,80; 130,28; 135,08; 152,26; 157,59; 158,71; 165,95,

Выводы

Осуществлен синтез 9 новых, не описанных в литературе S-ацетанилидных производных 2-тиоурацила, содержащих диарилэфирный фармакофор. Полученные соединения рассматриваются как перспективные противовирусные агенты.

Рецензенты:

Ганичева Л.М., д.фарм.н., доцент кафедры управления и экономики фармации, медицинского и фармацевтического товароведения, Волгоградский государственный медицинский университет, г. Волгоград;

Симонян А.В., д.фарм.н., профессор кафедры фармацевтической технологии и биотехнологии, Волгоградский государственный медицинский университет, г. Волгоград.

Библиографическая ссылка