Научный журнал

Фундаментальные исследования

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Илькевич Е.В. 1 Курегян А.Г. 1 Степанова Э.Ф. 1

---

1 Пятигорский медико-фармацевтический институт – филиал Волгоградского государственного медицинского университета

В работе рассматривается вопрос создания суспензии пироксикама, подбор композиции вспомогательных веществ – стабилизатора и пролонгатора, обеспечивающих оптимальные реологические параметры и позволяющих контролировать постоянную скорость высвобождения пироксикама из лекарственной формы. Исследования по выбору оптимальной композиции стабилизатора и пролонгатора включали проведение биофармацевтических исследований in vitro, заключающихся в анализе высвобождения пироксикама в соответствующих образцах через полупроницаемую мембрану в буферный раствор. Количественное определение пироксикама проводили спектрофотометрически. Согласно полученным данным для дальнейших исследований, в том числе фармакологических, были отобраны следующие композиции: 1) пироксикам 0,5 %, метилцеллюлоза 0,25 %, камедь 0,2 %; 2) пироксикам 0,5 %, лецитин 0,25 %, пласдон 0,4 %; 3) пироксикам 0,5 %, лецитин 0,25 %, коллидон 0,4 %. Таким образом, впервые предложена оригинальная лекарственная форма (суспензия) для широко известного дженерика – пироксикама. Предварительно выбраны для нее оптимальные композиции, содержащие стабилизаторы и пролонгаторы.

Статья в формате PDF

336 KB

суспензия

пироксикам

стабилизаторы

пролонгаторы

1. Бобокалонов Д.Т., Касымова Г.Ф., Мухидинов З.К. и др. Кинетика высвобождения пироксикама из гидрогелей на основе низкометилированного цитрусового пектина и зеина // Химико-фармацевтический журнал. – 2012. – Т. 46, № 1 – С. 35–37.

2. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru (дата обращения: 31.07.14).

3. Шохин И.Е., Раменская Г.В., Кулинич Ю.И. и др. Определение равновесной биофармацевтической растворимости на примере субстанции пироксикама // Биофармацевтический журнал. – 2011. – Т. 3, № 3 – С. 39–42.

4. Bhattacharya P., Pandey A.K., Paul S., Patnaik R. Neuroprotective potential of Piroxicam in cerebral ischemia: an in silico evaluation of the hypothesis to explore its therapeutic efficacy by inhibition of aquaporin-4 and acid sensing ion channel1a / P. Bhattacharya et al // Med Hypotheses. – 2012 Sep. – № 79 (3). – Р. 352.

5. Tasaki Y., Yamamoto J., Omura T., Noda T., Kamiyama N., Yoshida K., Satomi M., Sakaguchi T., Asari M., Ohkubo T., Shimizu K., Matsubara K. Oxicam structure in non-steroidal anti-inflammatory drugs is essential to exhibit Akt-mediated neuroprotection against 1-methyl-4-phenyl pyridinium-induced cytotoxicity / Y. Tasaki et al // Eur J Pharmacol. – 2012 Feb 15. – № 676 (1–3). – Р. 57–63.

Одним из лекарственных препаратов, относящихся к классу нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), подтвердивших свой отчетливый клинический эффект и удовлетворительную переносимость, является Пироксикам. Являясь НПВП группы оксиамов, пироксикам характеризуется широким диапазоном фармакологической активности. Он оказывает противовоспалительное, анальгетическое, антиагрегантное и жаропонижающее действие [2]. При этом, согласно данным литературы, этот диапазон, имеет перспективы к расширению [4, 5]. В эксперименте было обнаружено, что пироксикам способен выступать в роли регулятора аквопорина-4, оптимально связываясь с ним, что способствует циклооксигеназонезависимому снижению формирования отека и образованию экссудата [4]. Также весьма существенной является способность пироксикама проявлять циклооксигеназонезависимую нейропротекцию, опосредованную через фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)/Akt пути [5]. Так, в исследовании Tasaki Y. с соавторами показано, что пироксикам вызывает существенноее нейропротекторное действие в отношении 1-метил-4-фенил-пиридиния (МРР(+))-индуцированной токсичности в дофаминергических клетках нейробластомы человека [5].

Однако несмотря на такие серьезные фармакологические показатели, на фармацевтическом рынке Российской Федерации пироксикам зарегистрирован лишь в четырех лекарственных формах (ЛФ) – гель для наружного применения, суппозитории, таблетки и капсулы [2]. Что касается использования в детской практике, то пироксикам разрешен к применению детям с 6 лет, хотя существующие ЛФ с пироксикамом рекомендованы для детей старше 12 лет [2]. Такая несогласованность позволяет предполагать, что расширение ассортимента ЛФ приведет к персонализации терапии, с учетом особенностей каждого конкретного больного. Оптимальной представляется разработка жидкой пероральной лекарственной формы, характеризующейся высокой биологической доступностью, эффективностью, комфортностью приема. В то же время, поскольку пироксикам трудно растворим в воде [2], то его использование возможно лишь в виде суспензии, которая позволяет обеспечить пролонгированное действие. При создании пероральных ЛФ одним из существенных технологических решений является подбор оптимальной композиции вспомогательных веществ.

Цель работы – создание суспензии пироксикама, подбор композиции вспомогательных веществ – стабилизатора и пролонгатора, обеспечивающих оптимальные реологические параметры и позволяющих контролировать постоянную скорость высвобождения пироксикама из ЛФ.

Материалы и методы исследования

На предварительном этапе исследований была проанализирована серия суспензий с различной комбинацией пролонгаторов и стабилизаторов по таким значимым показателям, как стабильность, седиментационная устойчивость, ресуспендируемость. В качестве стабилизаторов использовались: лецитин, метилцеллюлоза, беницил, эмульгатор Т2, слизь семян льна, флокар, крахмальный клейстер, декстран. В качестве пролонгаторов исследовались ксантановая камедь, пласдон и коллидон. Так как пироксикам существует в двух полиморфных формах, одним из критериев отбора композиций суспензий являлось обеспечение термодинамического равновесия процесса растворения [3], что оценивалось визуально по изменению окраски ЛФ до лимонно-желтой в процессе изготовления и хранения в течение полугода. В результате для дальнейших исследований были отобраны девять композиций суспензий, представленных в табл. 1.

Таблица 1

Композиционные составы суспензий

Дальнейшие исследования по выбору оптимальной композиции стабилизатора и пролонгатора включали проведение биофармацевтических исследований in vitro. Анализ высвобождения пироксикама проводили для образцов 1–9 через полупроницаемую мембрану. Пироксикам является амфолитом, кислотные свойства, которого связаны с подвижным протоном енольной гидроксигруппы, а основные свойства обусловлены атомом азота пиридинового типа, однако более выраженными являются кислотные свойства. Поэтому в качестве диализной среды использовали 0,1 моль/л раствор кислоты хлористоводородной. Кроме того, в данном растворителе ожидалось наиболее высокое значение растворимости и его водородный показатель приближен к среде желудка (pH = 1–2) [1, 3]. Исследование проводили при температуре 37 °C. В качестве полупроницаемой мембраны использовался целлофан марки «Купрофан» с диаметром пор 0,2 мм. Отбор проб производился через 15, 30, 45, 60, 75 и 90 мин с немедленным возмещением объема диализной среды. Количественное определение пироксикама проводили спектрофотометрически, используя аналитическую длину волны 242 нм [3]. В качестве стандартного использовали раствор ГСО пироксикама с концентрацией 1·10^–5 г/мл в том же растворителе.

Расчет высвобождения пироксикама проводили по формуле

где А_x – оптическая плотность испытуемого раствора; А₀ – оптическая плотность раствора стандартного образца пироксикама; а₀ – навеска стандартного образца пироксикама, г; W – объем среды высвобождения, мл; , , – разведения раствора стандартного образца пироксикама, мл; b – содержание пироксикама в испытуемом образце, г/мл.

Результаты исследования и их обсуждение

Наибольшее высвобождение пироксикама на 15 мин наблюдалось из композиций № 2 и № 7. Содержание пироксикама составило 73,71 и 73,34 % соответственно. Данный уровень высвобождения был относительно постоянен с незначительным увеличением высвобождения пироксикама вплоть до 60 мин у состава № 2 и до 45 мин у состава № 7. После наступления максимумов высвобождения у данных составов наблюдалось постепенное снижение высвобождения пироксикама. Также хорошо зарекомендовал себя состав № 4. Для данной композиции наблюдалась обратная тенденция: наименьшее высвобождение пироксикама на 15 и 30 мин, что составило 35,47 и 49,32 %. Максимум высвобождения 78,97 % зафиксирован на 45 мин. Что касается 60, 75 и 90 мин, то количество высвободившегося пироксикама было относительно постоянно: 74,72; 74,08; 73,61 %. Состав № 1, несмотря на высокие стабильные показатели высвобождения пироксикама на 60, 75, 90 мин, имел очень низкие показатели на 15 и 30 мин, что может свидетельствовать о замедлении высвобождения пироксикама из лекарственного средства. Самые низкие показатели высвобождения были установлены для составов № 3, № 5, № 6, № 8, № 9. Обобщенные данные по высвобождению пироксикама из ЛФ представлены в табл. 2.

Таблица 2

Количество пироксикама, перешедшее в диализную среду, %

Составы № 2, № 4, № 7 содержали действующего вещества 0,5 г на 100,0 г суспензии. Для составов № 4 и № 7 в качестве стабилизатора использовался лецитин, в составе № 2 – метилцеллюлоза. Оба стабилизатора вводятся в суспензию в количестве 0,25 г на 100,0 г суспензии. Для составов № 4 и № 7 содержание пролонгатора было одинаковым – 0,4 г на 100,0 г суспензии. В этих составах с целью лонгации использовали пласдон и коллидон соответственно. Таким образом, при соотношении пироксикама и лецитина 0,5/0,25 на 100,0 г суспензии пласдон и коллидон проявляют близкий пролонгирующий эффект.

Состав № 2 показал аналогичный пролонгирующий эффект, но при использовании в качестве пролонгатора камеди в количестве 0,2 г на 100,0 г суспензии.

На основании полученных данных перспективными составами для дальнейших исследований, в том числе фармакологических, являются композиции состав № 2, состав № 4, состав № 7.

Заключение

Таким образом, впервые для широко известного дженерика – пироксикама – предложена оригинальная лекарственная форма – суспензия. Проведен выбор оптимальной композиции, в частности подобраны стабилизаторы и пролонгаторы.

Рецензенты:

Сливкин А.И., д.фарм.н., заведующий кафедрой фармации фармацевтического факультета, Воронежский государственный университет, г. Воронеж;

Шаталов Г.В., д.х.н., заведующий кафедрой химии высокомолекулярных соединений и коллоидов химического факультета, Воронежский государственный университет, г. Воронеж.

Работа поступила в редакцию 26.08.2014.

Библиографическая ссылка