Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,749

К ВОПРОСУ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ПОТЕНЦИАЛЬНОГО ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО АНТИДОТА ЦИАНИДОВ НА ОСНОВЕ СМЕШАННОЙ КОБАЛЬТОВОЙ (2 +) СОЛИ МЕРКАПТОУКСУСНОЙ И ПИРОВИНОГРАДНОЙ КИСЛОТ

Баландин Н.В. 1 Ковтун В.Ю. 1 Гладких В.Д. 1 Мелихова М.В. 2
1 ФГУП НПЦ «Фармзащита» ФМБА России
2 ФГБУН «Институт токсикологии» ФМБА России
Обсуждаются результаты экспериментальной оценки особенностей фармакокинетики потенциального лечебно-профилактического антидота цианидов на основе смешанной кобальтовой (2 +) соли меркаптоуксусной и пировиноградной кислот, синтез лекарственной формы которого осуществлён на стандартном оборудовании (технология синтеза апробирована в заводских условиях ФГУП НПЦ «Фармзащита» ФМБА России). В рамках работы отслеживалась динамика изменения концентрации кобальта в крови экспериментальных животных (кроликах) после однократного внутрижелудочного введения антидота цианидов. По результатам проведенных опытов показано, что наибольшая концентрация препарата (оцениваемая по содержанию кобальта) в плазме крови отмечается через 1,7 часа после введения и составляет 67,91 ± 4,69 мкл/мг; последующее снижение его концентрации характеризуется временем половинного убывания 11,09 ± 0,38 часов. Общее время присутствия кобальта в организме составляет 14,39 ± 0,32 часов. Объём распределения – 14 л/кг.
лечебно-профилактический антидот
цианиды
смешанная кобальтовая (2 +) соль меркаптоуксусной и пировиноградной кислот
фармакокинетика
1. Гребенюк А.Н. Современное состояние антидотной терапии острых отравлений химической этиологии в зарубежных странах / А.Н. Гребенюк, Минаев Д.Ю. // Военно-медицинский журнал. – 2010. – № 1. – С. 49–52.
2. Баландин Н.В., Назаров В.Б., Мелихова М.В. и др. Экспериментальная оценка токсичности пероральной лекарственной формы потенциального лечебно-профилактического антидота цианидов // Актуальные проблемы медико-санитарного обеспечения плавсостава судов с ядерными энергетическими установками, судов атомно-технического обслуживания и работников судостроительной отрасли России: материалы Всероссийской научно-практической конференции. – СПб., 2013 – С. 11–12.
3. Баландин Н.В., Назаров В.Б., Мелихова М.В. и др. К вопросу разработки средств профилактики и терапии отравлений цианидами // Эффективность состояния и организация токсикологической службы Уральского федерального округа в совершенствовании оказания помощи больным с острыми отравлениями: материалы Второй научно-практической конференции по клинической токсикологии Уральского федерального округа. – Екатеринбург, 2013.
4. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. – 3-е изд., перераб. и доп. – М.: Медицина, 2011. – 832 с.
5. Соловьев В.Н. Фармакокинетика / В.Н. Соловьев, А.А. Фирсов, В.А. Филов. – М.: Медицина, 1980. – 423 с.

Преимущественно парентеральный путь введения, а в ряде случаев высокая токсичность существующих антидотов цианидов стимулируют научные изыскания по разработке малотоксичных лечебно-профилактических антидотов, предназначенных для перорального применения [1]. Результаты доклинической оценки токсичности и безопасности разработанной нами пероральной лекарственной формы лечебно-профилактического антидота цианидов на основе смешанной кобальтовой (2 +) соли меркаптоуксусной и пировиноградной кислот свидетельствуют, что потенциальный антидот цианидов по параметрам острой токсичности относится к классу малотоксичных лекарственных веществ, не оказывает негативного влияния на биохимические параметры крови и основные физиологические функции организма, не вызывает патоморфологических изменений, что свидетельствует о хорошей переносимости и малой токсичности препарата [2, 3].

В настоящем сообщении приводятся экспериментальные данные, характеризующие выявленные особенности фармакокинетики рассматриваемого модельного образца антидота цианидов.

Цель исследования – экспериментальная оценка особенностей кинетики всасывания, распределения и элиминации модельного образца антидота цианидов на основе смешанной кобальтовой (2 +) соли меркаптоуксусной и пировиноградной кислот.

Материалы и методы исследования

При проведении исследования использовали модельный образец потенциального перорального антидота цианидов на основе смешанной кобальтовой (2 +) соли меркаптоуксусной и пировиноградной кислот, синтез лекарственной формы которого осуществлён на стандартном оборудовании (технология синтеза апробирована в заводских условиях ФГУП НПЦ «Фармзащита» ФМБА России).

Фармакокинетические исследования модельного образца перорального антидота проводили на кроликах при внутрижелудочном введении (средняя удельная доза составляла 100 мг/кг в пересчёте на активный компонент). Кровь (1,0 мл) отбирали из краевой вены уха кролика через 0,25; 0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 3,0; 6,0; 9,0; 14,0; 24,0 и 48,0 часов после введения препарата.

Учитывая, что анализ исследуемого соединения невозможен традиционными методами газо-жидкостной хроматографии, количественное определение соединения проводили по кобальту, молекулярная масса которого составляет около 1/5 молекулярной массы всей молекулы препарата. Для измерения использовали метод атомно-абсорбционной спектрометрии с электротермическим способом атомизации. Предел обнаружения кобальта (3σ) в выбранных условиях составил 1,5 пг. Содержание кобальта в пробах находилось в рассчитанных доверительных границах, а методика его количественного определения в крови не зависела от систематических ошибок. Для описания фармакокинетики образца лекарственной формы препарата использовали стандартные показатели (Tmax – время достижения максимума концентрации; Cmax – максимальная концентрация; AUC – полная площадь под кривой в интервале 0–48 ч; MRT – среднее время удерживания; Cl – общий клиренс; Vss-стационарный объем распределения; T1/2 – период полувыведения; Tэфф = AUC/Cmax – эффективная длительность) в их условных обозначениях, принятых в литературе [4, 5], расчёт которых выполнялся модельно-независимым способом посредством метода интегральных моментов.

Полученные цифровые данные обрабатывали с помощью пакетов прикладных программ «Microsoft Excel», «Biostat», «Systatw 5».

Результаты исследования и их обсуждение

Выявленная динамика изменения концентрации кобальта в крови экспериментальных животных после однократного внутрижелудочного введения антидота представлена в таблице.

Концентрации кобальта в плазме крови кроликов (мкг/мл) при внутрижелудочном введении антидота, 100 мг/кг

№ п/п

Время взятия пробы крови, час

1,0

2,0

4,0

6,0

8,0

14,0

24,0

38,0

72,0

96,0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

1

1,50

2,72

14,64

64,32

59,26

50,29

32,47

18,80

5,06

5,06

2

2,31

3,63

25,28

72,80

70,65

66,55

46,47

34,45

18,93

4,50

3

3,02

4,65

31,76

57,41

51,82

42,22

24,45

12,35

10,13

2,40

4

1,61

3,26

25,31

38,80

86,84

67,63

41,02

21,96

6,48

4,90

5

2,49

5,68

14,60

55,77

50,45

41,30

24,21

12,41

8,62

2,50

6

3,44

12,55

24,25

41,66

70,31

54,21

32,22

16,81

9,46

3,53

Арифм. средн.

2,40

5,42

22,64

55,13

64,89

53,70

33,47

19,46

9,78

3,82

Ошиб. средн.

0,31

1,49

2,76

5,32

5,64

4,68

3,63

3,36

1,99

0,48

Станд. откл.

0,76

3,65

6,76

13,04

13,82

11,46

8,90

8,23

4,87

1,18

Коэффициент вариации

31,89 %

67,43 %

29,86 %

23,66 %

21,30 %

21,34 %

26,57 %

42,27 %

49,77 %

31,04 %

Медиан.

2,40

4,14

24,77

56,59

64,78

52,25

32,34

17,80

9,04

4,02

Геом. ср.

2,29

4,69

21,73

53,79

63,70

52,69

32,51

18,23

8,95

3,65

Усредненные фармакокинетические кривые отображены на рис. 1–2.

Полученные экспериментальные данные свидетельствуют, что пик концентрации кобальта отмечается через ≈ 1,5 часов после приема препарата, после чего следует относительно плавное снижение концентрации по простому экспоненциальному закону. Фаза перераспределения препарата на графиках не выявляется (если таковая и имеются, то она относительно короткая и «перекрыта» фазой всасывания). Разброс индивидуальных значений умеренный: коэффициент вариации CV составил 16–54 %.

pic_42.wmf

Рис. 1. Усредненная динамика концентрации кобальта (в линейных координатах)

pic_43.wmf

Рис. 2. Усредненная динамика концентрации кобальта (в полулогарифмических координатах)

Рассчитанные показатели фармакокинетики исследуемого препарата при введении кроликам в дозе 100 мг/кг (таблица) свидетельствуют, что наибольшая концентрация кобальта в плазме крови отмечается через 1,7 часа после введения антидота и составляет 67,91 ± 4,69 мкл/мг; последующее снижение его концентрации характеризуется временем половинного убывания 11,09 ± 0,38 часов. Общее время присутствия кобальта в организме составляет 14,39 ± 0,32 часов. Объём распределения – 14 л/кг.

Выводы

Результаты проведенного исследования фармакокинетики пероральной лекарственной формы потенциального лечебно-профилактического антидота цианидов на основе смешанной кобальтовой (2+) соли меркаптоуксусной и пировиноградной кислот при введении кроликам в дозе 100 мг/кг свидетельствуют, что:

  • наибольшая концентрация препарата в плазме крови отмечается через 1,7 часа после введения и составляет (по кобальту) 67,91 ± 4,69 мкг/мл;
  • последующее снижение концентрации кобальта характеризуется временем половинного убывания 11,09 ± 0,38 часов;
  • общее среднее время присутствия кобальта в организме – 14,39 ± 0,32 часов;
  • объем распределения составляет порядка 14 л/кг.

Рецензенты:

Сарманаев С.Х., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой «Токсикология и клиническая фармакология», ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА России, г. Москва;

Образцов Н.В., д.м.н., старший научный сотрудник, профессор кафедры «Токсикология и клиническая фармакология», ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА России, г. Москва.

Работа поступила в редакцию 15.07.2014.


Библиографическая ссылка

Баландин Н.В., Ковтун В.Ю., Гладких В.Д., Мелихова М.В. К ВОПРОСУ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ПОТЕНЦИАЛЬНОГО ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО АНТИДОТА ЦИАНИДОВ НА ОСНОВЕ СМЕШАННОЙ КОБАЛЬТОВОЙ (2 +) СОЛИ МЕРКАПТОУКСУСНОЙ И ПИРОВИНОГРАДНОЙ КИСЛОТ // Фундаментальные исследования. – 2014. – № 9-5. – С. 1023-1026;
URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=35009 (дата обращения: 29.11.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074