Преимущественно парентеральный путь введения, а в ряде случаев высокая токсичность существующих антидотов цианидов стимулируют научные изыскания по разработке малотоксичных лечебно-профилактических антидотов, предназначенных для перорального применения [1]. Результаты доклинической оценки токсичности и безопасности разработанной нами пероральной лекарственной формы лечебно-профилактического антидота цианидов на основе смешанной кобальтовой (2 +) соли меркаптоуксусной и пировиноградной кислот свидетельствуют, что потенциальный антидот цианидов по параметрам острой токсичности относится к классу малотоксичных лекарственных веществ, не оказывает негативного влияния на биохимические параметры крови и основные физиологические функции организма, не вызывает патоморфологических изменений, что свидетельствует о хорошей переносимости и малой токсичности препарата [2, 3].
В настоящем сообщении приводятся экспериментальные данные, характеризующие выявленные особенности фармакокинетики рассматриваемого модельного образца антидота цианидов.
Цель исследования – экспериментальная оценка особенностей кинетики всасывания, распределения и элиминации модельного образца антидота цианидов на основе смешанной кобальтовой (2 +) соли меркаптоуксусной и пировиноградной кислот.
Материалы и методы исследования
При проведении исследования использовали модельный образец потенциального перорального антидота цианидов на основе смешанной кобальтовой (2 +) соли меркаптоуксусной и пировиноградной кислот, синтез лекарственной формы которого осуществлён на стандартном оборудовании (технология синтеза апробирована в заводских условиях ФГУП НПЦ «Фармзащита» ФМБА России).
Фармакокинетические исследования модельного образца перорального антидота проводили на кроликах при внутрижелудочном введении (средняя удельная доза составляла 100 мг/кг в пересчёте на активный компонент). Кровь (1,0 мл) отбирали из краевой вены уха кролика через 0,25; 0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 3,0; 6,0; 9,0; 14,0; 24,0 и 48,0 часов после введения препарата.
Учитывая, что анализ исследуемого соединения невозможен традиционными методами газо-жидкостной хроматографии, количественное определение соединения проводили по кобальту, молекулярная масса которого составляет около 1/5 молекулярной массы всей молекулы препарата. Для измерения использовали метод атомно-абсорбционной спектрометрии с электротермическим способом атомизации. Предел обнаружения кобальта (3σ) в выбранных условиях составил 1,5 пг. Содержание кобальта в пробах находилось в рассчитанных доверительных границах, а методика его количественного определения в крови не зависела от систематических ошибок. Для описания фармакокинетики образца лекарственной формы препарата использовали стандартные показатели (Tmax – время достижения максимума концентрации; Cmax – максимальная концентрация; AUC – полная площадь под кривой в интервале 0–48 ч; MRT – среднее время удерживания; Cl – общий клиренс; Vss-стационарный объем распределения; T1/2 – период полувыведения; Tэфф = AUC∞/Cmax – эффективная длительность) в их условных обозначениях, принятых в литературе [4, 5], расчёт которых выполнялся модельно-независимым способом посредством метода интегральных моментов.
Полученные цифровые данные обрабатывали с помощью пакетов прикладных программ «Microsoft Excel», «Biostat», «Systatw 5».
Результаты исследования и их обсуждение
Выявленная динамика изменения концентрации кобальта в крови экспериментальных животных после однократного внутрижелудочного введения антидота представлена в таблице.
Концентрации кобальта в плазме крови кроликов (мкг/мл) при внутрижелудочном введении антидота, 100 мг/кг
|
№ п/п |
Время взятия пробы крови, час |
|||||||||
|
1,0 |
2,0 |
4,0 |
6,0 |
8,0 |
14,0 |
24,0 |
38,0 |
72,0 |
96,0 |
|
|
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
8 |
9 |
10 |
11 |
|
1 |
1,50 |
2,72 |
14,64 |
64,32 |
59,26 |
50,29 |
32,47 |
18,80 |
5,06 |
5,06 |
|
2 |
2,31 |
3,63 |
25,28 |
72,80 |
70,65 |
66,55 |
46,47 |
34,45 |
18,93 |
4,50 |
|
3 |
3,02 |
4,65 |
31,76 |
57,41 |
51,82 |
42,22 |
24,45 |
12,35 |
10,13 |
2,40 |
|
4 |
1,61 |
3,26 |
25,31 |
38,80 |
86,84 |
67,63 |
41,02 |
21,96 |
6,48 |
4,90 |
|
5 |
2,49 |
5,68 |
14,60 |
55,77 |
50,45 |
41,30 |
24,21 |
12,41 |
8,62 |
2,50 |
|
6 |
3,44 |
12,55 |
24,25 |
41,66 |
70,31 |
54,21 |
32,22 |
16,81 |
9,46 |
3,53 |
|
Арифм. средн. |
2,40 |
5,42 |
22,64 |
55,13 |
64,89 |
53,70 |
33,47 |
19,46 |
9,78 |
3,82 |
|
Ошиб. средн. |
0,31 |
1,49 |
2,76 |
5,32 |
5,64 |
4,68 |
3,63 |
3,36 |
1,99 |
0,48 |
|
Станд. откл. |
0,76 |
3,65 |
6,76 |
13,04 |
13,82 |
11,46 |
8,90 |
8,23 |
4,87 |
1,18 |
|
Коэффициент вариации |
31,89 % |
67,43 % |
29,86 % |
23,66 % |
21,30 % |
21,34 % |
26,57 % |
42,27 % |
49,77 % |
31,04 % |
|
Медиан. |
2,40 |
4,14 |
24,77 |
56,59 |
64,78 |
52,25 |
32,34 |
17,80 |
9,04 |
4,02 |
|
Геом. ср. |
2,29 |
4,69 |
21,73 |
53,79 |
63,70 |
52,69 |
32,51 |
18,23 |
8,95 |
3,65 |
Усредненные фармакокинетические кривые отображены на рис. 1–2.
Полученные экспериментальные данные свидетельствуют, что пик концентрации кобальта отмечается через ≈ 1,5 часов после приема препарата, после чего следует относительно плавное снижение концентрации по простому экспоненциальному закону. Фаза перераспределения препарата на графиках не выявляется (если таковая и имеются, то она относительно короткая и «перекрыта» фазой всасывания). Разброс индивидуальных значений умеренный: коэффициент вариации CV составил 16–54 %.
Рис. 1. Усредненная динамика концентрации кобальта (в линейных координатах)
Рис. 2. Усредненная динамика концентрации кобальта (в полулогарифмических координатах)
Рассчитанные показатели фармакокинетики исследуемого препарата при введении кроликам в дозе 100 мг/кг (таблица) свидетельствуют, что наибольшая концентрация кобальта в плазме крови отмечается через 1,7 часа после введения антидота и составляет 67,91 ± 4,69 мкл/мг; последующее снижение его концентрации характеризуется временем половинного убывания 11,09 ± 0,38 часов. Общее время присутствия кобальта в организме составляет 14,39 ± 0,32 часов. Объём распределения – 14 л/кг.
Выводы
Результаты проведенного исследования фармакокинетики пероральной лекарственной формы потенциального лечебно-профилактического антидота цианидов на основе смешанной кобальтовой (2+) соли меркаптоуксусной и пировиноградной кислот при введении кроликам в дозе 100 мг/кг свидетельствуют, что:
- наибольшая концентрация препарата в плазме крови отмечается через 1,7 часа после введения и составляет (по кобальту) 67,91 ± 4,69 мкг/мл;
- последующее снижение концентрации кобальта характеризуется временем половинного убывания 11,09 ± 0,38 часов;
- общее среднее время присутствия кобальта в организме – 14,39 ± 0,32 часов;
- объем распределения составляет порядка 14 л/кг.
Рецензенты:
Сарманаев С.Х., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой «Токсикология и клиническая фармакология», ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА России, г. Москва;
Образцов Н.В., д.м.н., старший научный сотрудник, профессор кафедры «Токсикология и клиническая фармакология», ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА России, г. Москва.
Работа поступила в редакцию 15.07.2014.