Научный журнал

Фундаментальные исследования

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Колесниченко Е.В. 1 Барыльник Ю.Б. 1 Бородулин В.Б. 1 Абросимова Ю.С. 1 Пахомова С.А. 1 Самойлова Д.Д. 1 Голимбет В.Е. 2

---

1 Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского

2 Научный центр психического здоровья РАМН

Было проведено исследование полиморфизма Val66Met гена нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), полиморфизма c939t гена рецептора дофамина D2 (DRD2) и полиморфизма T102C гена рецептора серотонина типа 2А (5-HTR2A) у 207 больных параноидной шизофренией и 96 соматически и психически здоровых лиц контрольной группы, проживающих на территории Саратовской области (Россия). Сравнивали частоту генотипов и аллелей в изученных полиморфных участках у больных параноидной шизофренией и здоровых лиц. Различий в частоте встречаемости генотипов и аллелей изучаемых полиморфизмов генов BDNF и рецептора дофамина D2 между больными и здоровыми обнаружено не было. В ходе проведенного исследования в женской выборке больных параноидной шизофренией была выявлена более частая встречаемость генотипа ТТ для полиморфизма Т102С гена рецептора серотонина 2А (5-HTR2A) в сравнении со здоровыми женщинами. Сделан вывод о связи полиморфизма Т102С гена 5-HTR2A с параноидной шизофренией у женщин.

Статья в формате PDF

278 KB

параноидная шизофрения

ген BDNF

ген рецептора серотонина 2А

ген дофаминового рецептора D2

1. Ассоциация аллельного полиморфизма дофаминового рецептора DRD2 с психическими заболеваниями шизофренического спектра и аффективными расстройствами / В.Е. Голимбет, М.Г. Аксенова, Л.И. Абрамова и др. // Журнал неврологии и психиатрии. 1998. – Т. 98. – № 12. – С. 32–35.

2. Ассоциация аллельного полиморфизма серотонинового рецептора с шизофренией / В.Е. Голимбет, К.К. Манандян., Л.И. Абрамова и др. // Журнал неврологии и психиатрии. – 2000. – Т. 100, № 2. – С. 36–39.

3. Молекулярно-генетическое исследование манифестирующих в юношеском возрасте эндогенных приступообразных психозов / В.Е. Голимбет, В.Г. Каледа, М.В. Алфимова и др. // Журнал неврологии и психиатрии. – 2007. – Т. 107, № 8. – С. 49–54.

4. Asherson P., Mant R., Holmans P. et al. Linkage, association and mutational analysis of the dopamine D3 receptor gene in schizophrenia // Mol Psychiat. – 1996. – № 2. –Р. 125–132.

5. Gottesman I.I., Shields J. A polygenic theory of schizophrenia // Proc Natl. Acad. Sci USA. – 1967. – Jul 58(№ 1). – Р. 199–205.

6. Hong C.J., Hou S.J., Yen F.C. et al. Family-based association study between G72/G30 genetic polymorphism and schizophrenia // Neuroreport. – 2006. – 17, № 10. – Р. 1067–1069.

7. Neves-Pereira M., Cheung J.K., Pasdar A. et al. BDNF gene is a risk factor for schizophrenia in a Scottish population // Mol Psychiat. – 2005. – 10, № 2. – Р. 208–212.

8. Rosa A., Cuesta M.J., Fatjo-Vilas M. et al. The Val66Met polymorphism of the brain-derived neurotrophic factor gene is associated with risk for psychosis: evidence from a family-based association study // Am J Med Genet В Neuropsychiat Genet. – 2006. – 141, no. 2. – Р. 135–138.

9. Sazci A., Ergul E., Kucukali I. et al. Association of the C677T and A1298C polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase gene with schizophrenia: association is significant in men but not in women // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat. – 2005. – 29, № 7. – Р 1113–1123.

Одной из наиболее распространенных форм шизофрении является параноидная форма, показатель впервые зарегистрированных больных по России, по данным А.А. Чуркина (2006), составляет 361,91 на 100 000 населения. Многочисленные клинико-генетические исследования шизофрении свидетельствуют о наследственных основах заболевания, уточняя, что риск заболевания шизофренией для родственников больных выше, чем в популяции. Близнецовые методы исследования выявили высокую конкордантность по шизофрении у монозиготных близнецов, которая составила 50 %. Изучен ряд генов-кандидатов, ответственных за развитие шизофренического процесса [3]. В их числе гены допаминового рецептора D2 [1], рецептора серотонина 5HTR2A [2] и мозгового нейротрофического фактора (BDNF) [7, 8]. Изучение биологических основ шизофрении в контексте молекулярно-генетических механизмов остаётся одним из перспективных научных направлений психиатрии, что определяет актуальность данного исследования в теоретическом и практическом плане.

Целью настоящей работы явилось определение частоты встречаемости аллелей и генотипов нескольких генов, имеющих отношение к функционированию нейрохимических систем мозга, у больных параноидной шизофренией, проживающих в Саратовской области.

Материалы и методы исследования

В соответствии с поставленной целью обследовано 207 больных параноидной шизофренией (97 женщин и 110 мужчин; возрастной диапазон – от 18 до 56 лет) с различной продолжительностью заболевания, поступивших для лечения в психиатрические стационары г. Саратова и Саратовской области по поводу обострения шизофренического процесса. Основными критериями отбора являлись: верифицированный стационарным обследованием диагноз параноидной шизофрении «F20.0» (в соответствии с диагностическими критериями МКБ-10), соматическое благополучие. Группу контроля составили 96 соматически и психически здоровых лиц без семейной отягощенности по шизофрении (53 женщины и 43 мужчины; возрастной диапазон – от 21 до 63 лет) из числа жителей Саратова и Саратовской области.

Все больные и лица контрольной группы дали информированное согласие на участие в исследовании.

Материалом исследования являлась периферическая венозная кровь пациентов, взятая из кубитальной вены. Материалы для генотипирования отправлялись в лабораторию клинической генетики НЦПЗ РАМН (зав. лабораторией – д.б.н. В.Е. Голимбет), где из образцов крови выделяли ДНК с помощью фенол-хлороформного метода (Grimberg, 1989). Для анализа ассоциации между параноидной шизофренией и геном использовали следующие маркеры: полиморфизм Val66Met (аллели Val и Met) – для гена BDNF; полиморфизм Т102С (аллели T и C) для гена 5-HTR2A и полиморфизм c939t (аллели С и T) для гена дофаминового рецептора D2 (DRD2). Генотипирование проводили путем амплификации ДНК в полимеразной цепной реакции с использованием термоциклера Терцик (ДНК-технологии). Для сопоставления двух выборок по частоте встречаемости интересующего исследователя признака использовали статистический критерий углового преобразования Фишера (φ*эмп).

Результаты исследования и их обсуждение

В результате анализа аллельных частот в изученных полиморфных участках у больных параноидной шизофренией по сравнению с психически здоровыми людьми существенных различий встречаемости аллелей не отмечалось (табл. 1).

Таблица 1

Частота аллелей в изученных полиморфных участках больных параноидной шизофренией (n = 207) и в контрольной группе здоровых лиц (n = 96)

Распределение генотипов не отличалось от ожидаемого в соответствии с законом Харди‒Вейнберга. Не было также найдено ассоциации между каким-либо из изученных генетических вариантов и параноидной шизофренией (табл. 2). Отсутствие связи не всегда указывает на то, что ген не ассоциирован с психическим заболеванием. Ранее проведённые молекулярно-генетические исследования шизофрении показывают, что каждый из генов в целом оказывает небольшое влияние на её развитие. Это влияние трудно выявить, учитывая клиническую гетерогенность шизофрении, которая может в значительной степени зависеть от отдельных клинических особенностей исследуемой группы больных.

Таблица 2

Частота генотипов в изученных полиморфных участках больных параноидной шизофренией (n = 207) и в контрольной группе здоровых лиц (n = 96)

Примечание. Приведена частота генотипа; в скобках – число носителей.

Некоторые исследователи указывают на то, что связь соответствующих генов с шизофренией и с некоторыми ее патогенетическими параметрами (нейрофизиологическими, нейропсихологическими или морфометрическими) обнаруживается только в мужских выборках [4, 6, 9]. Поэтому на следующем этапе нашего исследования была предпринята попытка выявить связь генетических вариантов, предрасполагающих к параноидной шизофрении, в однородных по полу выборках больных и здоровых лиц.

В табл. 3 представлены результаты анализа аллельных частот в изученных полиморфных участках у страдающих параноидной шизофренией женщин по сравнению с психически здоровыми женщинами. Каких-либо значимых различий встречаемости аллелей не отмечалось.

Таблица 3

Частота аллелей в изученных полиморфных участках страдающих параноидной шизофренией женщин (n = 97) и в контрольной группе здоровых женщин (n = 53)

При сопоставлении женских выборок больных параноидной шизофренией и здоровых значимых ассоциаций между изученными генетическими вариантами и параноидной шизофренией найдено не было (табл. 4). Исключение составил полиморфизм Т102С для гена 5-HTR2A, для которого была обнаружена слабая ассоциация (φ*эмп = 2,1; p < 0,05) с наличием параноидной шизофрении, обусловленная более высокой частотой встречаемости гомозигот TТ у больных по сравнению со здоровыми женщинами.

Таблица 4

Частота генотипов в изученных полиморфных участках страдающих параноидной шизофренией женщин (n = 97) и в контрольной группе здоровых женщин (n = 53)

Примечание. Приведена частота генотипа; в скобках – число носителей.

* – различия по частоте генотипа TT по сравнению с объединенными генотипами TC и CC значимы между больными и здоровыми (φ*эмп = 2,1; p < 0,05).

При сравнении аллельных частот в изученных полиморфных участках у страдающих параноидной шизофренией мужчин по сравнению с психически здоровыми мужчинами каких-либо значимых различий встречаемости аллелей выявлено не было (табл. 5).

Таблица 5

Частота аллелей в изученных полиморфных участках страдающих параноидной шизофренией мужчин (n = 110) и в контрольной группе здоровых мужчин (n = 43)

При сопоставлении мужских выборок больных параноидной шизофренией и здоровых лиц значимых ассоциаций между изученными генетическими вариантами и параноидной шизофренией найдено не было (табл. 6).

Таблица 6

Частота генотипов в изученных полиморфных участках страдающих параноидной шизофренией мужчин (n = 110) и в контрольной группе здоровых мужчин (n = 43)

Примечание. Приведена частота генотипа; в скобках – число носителей.

Стоит отметить, что при сравнении встречаемости аллельных частот и генотипов изучаемых полиморфизмов между группами больных мужчин и больных женщин различий также выявлено не было.

Полученные результаты подтверждают мнения о том, что генетическое влияние в развитии шизофрении полигенно и имеет вероятностный характер [5], а не определяется эффектом одного гена, при этом связь генов-кандидатов с характеристиками психоза обнаруживается только в однородных по полу выборках.

В ходе проведенного исследования в женской выборке больных параноидной шизофренией была обнаружена более частая встречаемость генотипа ТТ для полиморфизма Т102С гена 5-HTR2A в сравнении со здоровыми женщинами. Таким образом, можно заключить, что из всех изученных генов только полиморфизм Т102С гена 5-HTR2A связан с параноидной шизофренией у женщин.

Выводы

Увеличения частоты встречаемости какого-либо из изучаемых генотипов, ассоциированных с эндогенными психозами, в общей выборке больных шизофренией, проживающих на территории Саратовской области, выявлено не было. Возможно, полиморфизм Т102С гена 5-HTR2A связан с риском развития параноидной шизофрении у женщин.

Рецензенты:

Каледа В.Г., д.м.н., заместитель директора ФГБУ «Научный центр психического здоровья» Российской академии медицинских наук, главный научный сотрудник отдела по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний, г. Москва;

Оруджев Н.Я., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой психиатрии, наркологии и психотерапии с курсом ФУВ, ГБОУ ВПО ВолгГМУ Министерства здравоохранения РФ, г. Волгоград.

Работа поступила в редакцию 27.11.2013.

Библиографическая ссылка