В настоящее время применение антагонистов кальция (АК) в лечении гипертонической болезни (ГБ) является стандартом, и данная группа препаратов входит в число препаратов первой линии терапии [13]. Среди АК особое место занимает амлодипин – препарат дигидропиридинового ряда III поколения, он блокирует медленные кальциевые каналы (каналы L-типа) и препятствует внутриклеточной гиперкальциемии и сокращению гладкомышечной клетки, оказывая сосудорасширяющее действие. Особые проблемы возникают при сочетании ГБ с другими заболеваниями, которые сами могут влиять на вегетативную и стресс-лимитирующие системы, определяющие тяжесть и направленность всех органных изменений при ГБ [11]. В указанном аспекте значим ревматоидный артрит (РА), являющийся хроническим деструктивным воспалительным заболеванием суставов с возможным вовлечением в процесс внутренних органов и негативным влиянием на состояние сердечно-сосудистой системы, качество и продолжительность жизни пациентов [6]. Традиционно эффективность антигипертензивной терапии оценивается по динамике артериального давления (АД), некоторых морфометрических и метаболических параметров, а также клинической переносимости и частоте побочных и нежелательных явлений. Однако воздействие различных фармакологических групп антигипертензивных препаратов (АГП) на функциональное состояние организма может существенно отличаться у каждого конкретного больного. По данным литературы в настоящее время недостаточно сведений об изменении регуляторно-адаптивных возможностей организма у больных ГБ под влиянием АГП, что, несомненно, представляет научный и практический интерес. Указанные факты обосновывают необходимость поиска объективных методов контроля за регуляторно-адаптивными изменениями в организме на фоне антигипертензивной терапии. Одним из наиболее адекватных и объективных количественных методов, позволяющих исследовать и оценить комплексное взаимодействие вегетативных составляющих нейро-гуморальной регуляции организма в целом может стать проба сердечно-дыхательного синхронизма (СДС). Принципиальным отличием, нового методологического подхода к оценке уровня адаптации является использование комплексной реакции двух важнейших вегетативных функций – дыхательной и сердечной [7].
Целью исследования явилась оценка влияния амлодипина на регуляторно-адаптивный статус у пациентов с гипертонической болезнью II стадии в сочетании с ревматоидным артритом.
Материалы и методы исследования
После получения письменного информированного согласия 1-ю (контрольную) группу составили 44 больных ГБ II стадии (24 женщины и 20 мужчин) в возрасте 54,3 ± 6,4 года (диагноз ГБ верифицировали в соответствие с рекомендациями ВНОК 2007 г.) без признаков РА или другой суставной патологии, требующей применения лекарственных препаратов; 2-ю группу составили 12 больных (9 женщин и 3 мужчин), 3-ю группу – 11 (8 женщин и 3 мужчин)больных с ГБ II стадии в сочетании с РА, достигших состояние медикаментозной ремиссии (вне стадии обострения), (верификация диагноза РА, степени активности и рентгенологической стадии проводилась на основании диагностических критериев Американской ревматологической ассоциации (АРА) 1987 г. и классификации РА, утвержденной Пленумом Ассоциации ревматологов России (АРР) в 2007 г.), сопоставимые по полу и возрасту. Продолжительность заболевания РА составляла в среднем 7,1 ± 2,3 года, диагноз ГБ у пациентов 2-й и 3-й групп был верифицирован до постановки диагноза РА. Антигипертензивная терапия (АГТ) пациентам всех групп проводилась с применением АК амлодипином (Нормодипин, Gedeon Richter Ltd., Венгрия) в индивидуально подобранных дозах (средняя доза 8,4 ± 0,8 мг/сут.). В исследования включали только тех пациентов, которые не принимали регулярно АГТ (с отсутствием приема пролонгированных препаратов не менее 2 недель и препаратов короткого действия не менее 2 дней) с оценкой офисного и суточного АД. В качестве базисной терапии РА использованы: метотрексат в обеих группах в индивидуально подобранных дозах (средняя доза 18,78 ± 0,9 мг/нед) и НПВС, в основном нимесулид (средняя доза 72,4 ± 1,2 мг/сут),который назначался в режиме «по требованию». При недостаточной эффективности метотрексата согласно рекомендациям АРР пациентам 2-й группы назначался биологический агент инфликсимаб, а пациентам 3-й группы преднизолон. Инфликсимаб (способ применения и дозы выдерживались согласно рекомендациям производителя) вводился внутривенно, со скоростью не более 2 мл/мин в течение не менее 2 часов с использованием инфузионной системы, имеющей апирогенный фильтр. Разовая доза подбиралась из расчета 3 мг/кг. Введения повторялись через 2 и 6 недель после первого и далее каждые 8 недель (общее число введений составило от 6 до 12). Преднизолон − средняя суточная доза составляла 14,8 ± 4,2 мг/сут. Исходно и через 1, 3, 6 месяцев наблюдения пациентам всех групп выполнялись следующие обследования: суточное мониторирование АД (СМАД) на аппарате «МН СДП 2» (Россия), анализировались стандартные показатели [10]; эхокардиографическое (ЭХОКГ) на аппарате «ALOKA SSD 5500» (Япония) датчиком 3,25 мГц по стандартной методике [12] для определения структурного и функционального состояния миокарда; проба СДС для оценки состояния регуляторно-адаптивного статуса (РАС) [8] на аппарате РНС МИКРО (Россия). Сущность исследования заключается в установлении синхронизации между заданным ритмом дыхания и сердцебиением при высокочастотном дыхании в такт вспышкам фотостимулятора. Анализировали минимальную границу диапазона – минимальная частота вспышек лампы фотостимулятора и соответственно частота дыхания в такт им, при которой впервые формировался СДС; максимальную границу диапазона – максимальный ритм дыхания в ответ на фотостимуляцию, при котором СДС еще проявлялся; диапазон синхронизации (ДС) – разница между синхронизированными частотами сердцебиения и дыхания на максимальной и минимальной границах СДС; длительность развития СДС на минимальной и максимальной границах диапазона в кардиоциклах, т.е. скорость развития СДС от начала пробы до устойчивого формирования СДС на минимальной и максимальной границах диапазона синхронизации. Рассчитывали индекс регуляторно-адаптивного статуса (ИРАС), интегрирующий два наиболее информативных параметра СДС: индекс РАС = ДС/ДР мин∙гр.∙100, где ДС – диапазон синхронизации; ДР мин∙гр. – длительность развития СДС на минимальной границе. Оценка результатов по шкале градации РАС в соответствии со значением ИРАС: высокие при ИРАС > 100; хорошие при ИРАС 99 – 50; удовлетворительные при ИРАС 49 – 25; низкие при ИРАС 24 – 10; неудовлетворительные при ИРАС < 9 [9]. Одновременно оценивали показатели вариабельности ритма сердца (ВРС): среднее значение R-R интервалов (RRNN), SDNN – стандартное отклонение NN интервалов, коэффициент вариации(CV = СКО/М∙100, где М – среднее значение интервалов RR), общая мощность спектра (Total Power-TP), равная сумме мощностей в диапазонах высокочастотных (HF), низкочастотных (LF) и очень низкочастотных (VLF) колебаний. Отдельно анализировали мощность волн низкой (LF, диапазон 0,15–0,04 Гц (6,5–25 с)), высокой (HF диапазон 0,4–0,15 Гц (2,5–6,5 с)) и очень низкой (VLF, диапазон 0,04–0,003 Гц (25–333 с)) частот и их нормализованные значения (удельная доля в общем спектре без очень низкочастотных колебаний), индекс централизации (ИЦ = (HF + LF)/VLF), индекс вагосимпатического взаимодействия (ИВСВ = LF/HF) [4]. В исследование не включали больных, не достигших целевого уровня АД, с острыми формами ИБС, симптоматической артериальной гипертонией, диагностированными нарушениями ритма и проводимости, перенесенными или имеющимися нарушениями мозгового кровообращения (геморрагический или ишемический инсульт, транзиторные ишемические атаки), наличием сахарного диабета 1 и 2 типов, ХСН выше I стадии II функционального класса, ревматическими или другими воспалительными заболеваниями любых органов, состояний эмоциональных и физических перегрузок, гематологических, онкологических заболеваний, принимающих психотропные или вегетокоррегирующие препараты, наличие любых данных (клинических, лабораторных инструментальных), подтверждающих присутствие у больных РА любых инфекций, онкологических заболеваний, острого или хронического гепатита, алкогольного поражения печени, выявление туберкулеза, аллергических реакций. Из исследования исключались также больные РА с сопутствующим нарушением функции почек, печени, амилоидозом, гломерулонефритом. Обработка полученных данных выполнена с помощью пакета программ STATISTICA 6.0 (Stat Soft Inc, США). Распределение значений количественных признаков проверялось на нормальность с помощью одностороннего теста Колмогорова–Смирнова. Во всех случаях была установлена нормальность распределения. Описание количественных признаков выполнено с помощью среднего арифметического стандартного отклонения. Сравнение значений количественных признаков в группах выполнено с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок, качественных признаков – с помощью критерия Пирсона χ2. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждения
Анализ основных показателей СДС и ВРС позволил выявить индивидуальную неоднородность как исходного состояния пациентов, так и реакции их регуляторно-адаптивных систем на фоне лечение амлодипином. В зависимости от спектральных составляющих волновой структуры сердечного ритма (соотношения LF/HF) мы условно выделили 3 группы пациентов. 1-я объединяла пациентов, в регуляции сердечного ритма которых преобладают признаки повышения активности симпатической составляющей (преобладание спектра LF, а LF/HF больше 1,05); 2-я – включающая пациентов с преобладанием парасимпатического звена регуляции (преобладание спектра HF, LF/HF меньше 0,95) и 3-я группа, характеризующаяся сбалансированным типом регуляции (1,05 > LF/HF > 0,95). В зависимости от мощности общего спектра вариабельности сердечного ритма каждая из указанных выше групп условно подразделялась на пациентов с низкой (н.а), умеренной (у.а) и высокой (в.а) адаптивной способностью (значения TP соответственно 999 и менее, от 1000 до 2999 и выше 3000 мс2) [4]. Учитывая разную реактивную способность, скорость и направленность возможных изменений в каждом из указанных типов при назначении одного и того же антигипертензивного препарата, мы анализировали влияние амлодипина через 1, 3 и 6 месяцев терапии. По данным СМАД, в зависимости от суточного профиля АД в 1-й группе эти показатели распределились следующим образом: «dipper» – 85,1 %, «non dipper» – 11,9 %, «night picker» – 3,0 %; во 2-й группе «dipper» – 78,2 %, «non dipper» − 17,8 %, «night picker» − 4,0 % и 3-й группе: «dipper» – 61,0 % «non dipper» – 29,8 % «night picker» – 8,4 %, что отражает нарушение суточной регуляции и определялось многими исследователями [14]. Длительная 6-месячная терапия сопровождалась достоверным снижением уровня как систолического (САД), так и диастолического (ДАД) давления, начиная с первого месяца терапии, значения САД и ДАД достигали целевых цифр и были достоверны к третьему месяцу, сохраняясь до конца исследования коррекцией суточного профиля АД. Так, в 1-й, 2-й и 3-й группах на фоне терапии амлодипином САД снизилось на 16,1; 14,1 и 13,2 % соответственно; ДАД − на 13,6; 9,9 и 8,2 % соответственно. Целевой уровень АД ниже 140/90 мм рт. ст. был достигнут к 6 месяцу лечения у 82 % больных 1-й группы, 71 % − 2-й и 65 % − 3-й группы. Изменения АД под влиянием антигипертензивной терапии амлодипином в целом по группам у обследованных пациентов были сопоставимы с известными литературными данными [3]. По данным ЭХОКГ к 6 месяцу наблюдения достоверно увеличивались: фракция выброса (ФВ) (на 2,8; 2,1 и 1,9 % соответственно), соотношения пикового кровотока в период раннего наполнения левого желудочка и систолы левого предсердия (Е/А) (на 16,1; 11,9 и 11,6 % соответственно), уменьшались: время изоволюметрического расслабления (IVRT) (на 11,4; 10,7 и 8,4 % соответственно), толщина задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ) (на 11,6; 10,6 и 9,6 % соответственно) и межжелудочковой перегородки (МЖП) (на 9,0; 8,9 и на 7,9 % соответственно). По результатам ВРС у пациентов с исходным преобладанием СПна на фоне монотерапии амлодипином к 6 месяцу наблюдения достоверно увеличились: VLF (4,3; 4,8; 5,4 %), HF % (10,3; 8,2; 4,7 %), длительность развития СДС на минимальной границе диапазона (3,8; 4,2; 4,5 %), ДС (9,8; 4,2; 2,7 %), ИРАС (7,1; 6,5; 4,7 %); достоверно уменьшились SDNN (15,6; 20,5; 41,7 %), LF/HF (20,5; 17,6; 16,2 %), TP (2,4; 1,1; 3,5 %), LF (14,6; 12,5; 11,6 %), CV (12,5; 13,7; 36,8 %), ИЦ (9,3; 12,8; 50,8 %), длительность развития СДС на максимальной границе диапазона (6,1; 6,7; 9,3), минимальная граница диапазона (1,6; 2,1; 2,8 %), максимальная граница диапазона (2,5; 3,4; 4,1 %). У пациентов с исходным преобладанием СПва на фоне монотерапии амлодипином к 6 месяцу наблюдения достоверно увеличились: LF (1,1; 2,3; 5,0 %), LF/HF (6,9; 7,7; 25,6 %), ИЦ (6,0; 5,4; 23,8 %), длительность развития СДС на минимальной границе диапазона (4,9; 4,9; 6,7 %), ДС (7,5; 3,7; 2,6 %); достоверно уменьшились: SDNN (10,5; 16,9; 33,3 %), CV (6,3; 13,2; 29,5 %), TP (1,1; 2,5; 4,2 %), VLF (1,9; 6,2; 7,9 %), HF % (4,8; 6,9; 23,9 %), длительность развития СДС на максимальной границе диапазона (2,2; 3,8; 4,3 %), минимальная граница диапазона (4,7; 3,1; 2,3 %), максимальная граница диапазона (4,3; 3,8; 2,9 %), ИРАС (2,3; 6,3; 7,4 %). В 1-й группе больных с исходным преобладанием активности ПСПна на фоне монотерапии амлодипином к 6 месяцу наблюдения достоверно увеличились: SDNN – 43,7 %, CV- 48,9 %, TP – 4,4 %, LF – 47,2 %, LF/HF – 63,7 %, ИЦ – 41,3 %, длительность развития СДС на максимальной границе диапазона – 4,9 %, минимальная граница диапазона – 2,6 %, максимальная граница диапазона 3,1 %, ДС – 5,2 %, ИРАС – 4,1 %; достоверно уменьшились: VLF – 9,3 %, HF % – 30,1 %, длительность развития СДС на минимальной границе диапазона – 4,0 %. В 1-й группе больных с исходным преобладанием активности ПСПва на фоне монотерапии амлодипином к 6 месяцу наблюдения достоверно увеличились: LF – 37,0 %, LF/HF – 64,4 %, ИЦ – 41,2 %, минимальная граница диапазона – 1,7 %, максимальная граница диапазона 2,4 %; достоверно уменьшились: SDNN – 16,0 %, CV – 18,5 %, TP – 23,2 %, VLF – 40,0 %, HF % – 42,8 %, длительность развития СДС на минимальной границе диапазона – 2,2 %, длительность развития СДС на максимальной границе диапазона – 3,6 %, ДС – 4,7 %, ИРАС − 3,1 %. Изменения в подгруппах с умеренным уровнем адаптации и при сбалансированном типе регуляции носили промежуточный характер. Пациентов с ПСП во 2-й группе – 2 человека, в 3-й группе – 1 человек, результаты которых недостоверны.
Заключение
Полученные данные длительной монотерапии амлодипином (6 месяцев) продемонстрировали у пациентов всех групп его безопасность и эффективность в качестве монотерапии. Наличие нежелательных побочных явлений, что потребовало бы снижения дозы или отмены препарата, в нашем наблюдении не выявлено. Анализ полученных результатов СМАД установил наличие нарушений суточного профиля АД во всех группах. На фоне проведенной терапии в обеих группах полностью исчезли больные с профилем «night picker» и увечилось количество больных «dipper» Исходный нормальный двухфазный суточный ритм АД не был изменен приемом амлодипина, что свидетельствует в пользу физиологического действия препарата. У пациентов 3-й группы по данным СМАД снижение уровня АД происходило более медленно только к 3-й недели терапии, что потребовало у 24 % больных увеличение средней дозы амлодипина до 9,8 ± 0,2 мг/сут, у пациентов 1-й группы снижение уровня АД отмечено уже в течение 1-й недели, 2-й группы − в течение 2-й недели с начало терапии. Вероятно, совместное применение АК и НПВС у пациентов 2-й и 3-й групп приводит к ослаблению первого, связано это с тем, что в формировании их гипотензивного эффекта принимают участие простагландины, синтез которых нарушается в присутствии НПВС [5]. Морфометрические исследования по данным ЭХОКС показали, что преобладающим типом ремоделирования миокарда ЛЖ у пациентов 2-й и 3-й групп была концентрическая гипертрофия (91 %). Ряд авторов придерживается мнения, что развитие гипертрофии ЛЖ при РА обусловлено не только наличием АГ, но также тесно связано с метаболическими (гиперлипидемия, абдоминальное ожирение) и гормональными (менопауза) нарушениями, возникающими в условиях хронического аутоиммунного воспаления при РА [1]. Уменьшение показателей толщины ЗСЛЖ и МЖП оказалось более выраженным у пациентов 1-й и 2-й групп, а у пациентов 3-й группы показатели изменялись в меньшей степени, вероятно, это связано с более медленным снижением уровня АД, что повлекло за собой несколько отсроченный эффект ремоделирования ГЛЖ. На фоне терапии амлодипином у пациентов всех 3-х групп к 6 месяцу наблюдения достоверно улучшалась диастолическая функция сердца, что выражалось в увеличении соотношения пикового кровотока в период раннего наполнения левого желудочка и систолы левого предсердия, снижении времени изоволюметрического расслабления и увеличении ФВЛЖ. По результатам ВРС во всех 3-х группах монотерапия амлодипином сопровождалась признаками повышения активности симпатических влияний, скорость развития которых и их выраженность зависит от исходного состояния ВРС и уровня адаптации. Наиболее выражены симпатикотонические сдвиги отмечены у пациентов с ПСПна, при котором выявлены положительные изменения с увеличением вариабельности ритма сердца и усилением общей мощности спектра. У пациентов с СПна выявлено снижение мощности спектра, уменьшение вариабельности ритма и нарастание значений ИЦ, что свидетельствует об усугублении нарушенной регуляции. При высоком уровне адаптации перечисленные сдвиги менее выражены. При СП типе регуляции выявлено ухудшение регуляторно-адаптивного статуса. Анализ основных показателей СДС на фоне длительной терапии амлодипином позволил выявить индивидуальную неоднородность и разнонаправленность как исходного состояния пациентов, так и реакцию регуляторно-адаптивных систем на фоне лечение. Терапия АК амлодипином, не обладающим хронотропным эффектом, позволила оптимизировать регуляторно-адаптивный статус у пациентов с ГБ II ст. ПСПна, что выражалось в расширении ДС, укорочении времени его развития на минимальной и максимальной границах, а также в увеличении интегрированного показателя ИРАС. У пациентов СП к 6 месяцу наблюдения отмечалось ухудшение показателей регуляторно адаптивного статуса, что выражалось в виде увеличения длительности развития СДС на максимальной и минимальной границах, уменьшении минимальной и максимальной границ диапазона, ДС и интегрированного показателя ИРАС. Несмотря на снижение ИРАС у пациентов с СПна, его уровень по предложенной шкале оценки РАС [8] оставался удовлетворительным. Проанализировав фармакодинамический эффект изучаемого АГП, который мог бы повлиять на описанные процессы, можно предположить, что улучшение параметров СДС у пациентов с ПСП связано с рефлекторной активацией симпатической нервной системы, которая играет ведущую адаптационно-трофическую роль в изменяющихся условиях внутренней и внешней среды, а у пациентов с СП, при которой преобладает гиперсимпатикотония, ухудшение параметров СДС на фоне длительного применения амлодипина, вероятно, происходит за счет угасания рефлекторной симпатической активности, связанной с перенастройкой механизмов барорефлекторного контроля на более низкий уровень. Текущая активность симпатического и парасимпатического отделов является результатом реакции многоконтурной и многоуровневой системы регуляции кровообращения, изменяющей во времени свои параметры для достижения оптимального приспособительного ответа, который отражает адаптационную реакцию целостного организма [2]. Таким образом, в настоящей статье поставлен вопрос о новом подходе к оценке фармакотерапии. Продемонстрировано, что достижение целевого уровня АД не всегда сопровождается оптимизацией регуляторно-адаптивных возможностей пациентов. Представленные факты свидетельствуют о необходимости оценки не только целевого влияния фармакотерапии на органы и параметры-мишени, но и на общее состояние организма, оцениваемое по динамике регуляторно-адаптивных возможностей пациента. Такой подход к оценке фармакотерапии открывает новые возможности для персонификации лечения и оптимизации прогноза заболеваний.
Рецензенты:
Борисов Ю.Ю., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой терапии с курсом педиатрии, МАОУ ВПО «Краснодарский муниципальный медицинский институт высшего сестринского образования», г. Краснодар;
Кокуева О.В., д.м.н., профессор кафедры терапии № 2, ФПК ППС ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России, г. Краснодар.
Работа поступила в редакцию 14.01.2013.
Библиографическая ссылка
Самородская Н.А. ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ АМЛОДИПИНОМ У БОЛЬНЫХ С ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ II СТАДИИ В СОЧЕТАНИИ С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ // Фундаментальные исследования. – 2013. – № 2-1. – С. 151-156;URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=31074 (дата обращения: 18.04.2024).