Введение
В настоящее время аллергические заболевания представляют серьезнейшую проблему практического здравоохранения. По данным эпидемиологических исследований неуклонно растет число больных крапивницей и атопическим дерматитом. Аллергодерматозы представляют собой воспалительные заболевания кожи аллергической природы, для которых характерно длительное течение с периодическим появлением сыпи на определенных участках тела, всегда сопровождающиеся зудом.
В Государственном реестре ЛС зарегистрировано 173 наименования антигистаминных препаратов из 26 стран, из них 64 % отечественные. В данном сегменте препаратов доминируют твердые лекарственные формы - 70,6 %, жидкие представлены 24,5 %, газообразные - 2,6 %, а мягкие - всего 2,3 % [8]. Учитывая небольшой процент мягких лекарственных форм на фармацевтическом рынке, разработка новых дерматологических лекарственных форм является актуальной.
В качестве объекта исследования нами был выбран димебон. Димебон является оригинальным антигистаминным препаратом, который был синтезирован в МГУ им. М. В. Ломоносова. Является блокатором Н1-гистаминовых рецепторов, а также частично м-холино- и серотониновых рецепторов. Оказывает местноанестезирующее и седативное действие и обладает противоанафилактической активностью, антиаритмическим действием [2]. Препарат рекомендован многими авторами для лечения аллергических заболеваний и аллергических осложнений, вызванных лекарственными средствами, зудящих дерматозов, косметологических дерматитов, лучевых и ожоговых поражений кожи, аллергических и воспалительных заболеваний век, конъюнктивитов; поллинозов, крапивницы, сенной лихорадки, пищевой и косметической аллергии, лекарственной аллергии, ангионевротическго отека, атопическом дерматита, диффузного дерматита; при таких аллергических реакциях, как отек, зуд, экзема; реакциях, связанных с укусами насекомых [3, 4, 5, 6, 7, 9].
Также учитывая опыт применения димебона, мы остановили свой выбор на таких мягких лекарственных формах, как гель и крем. Одним из важных аспектов исследования при конструировании гелей и кремов является выбор доминирующего вспомогательного вещества - основы-носителя.
Материалы и методики исследования
Нами для исследований был использован следующий набор основ-носителей: полиэтиленгликоль 400, 4000; карбопол-940; коллаген; хитозан; метилцеллюлоза. После проведенных биофармацевтических исследований. В качестве оптимальной основы был выбран хитозан, который обеспечивает достаточно полное высвобождение димебона, имеет элленгацию и является достаточно технологичной основой, т.к. получение крема на этой основе недлительно и несложно.
Следующим этапом наших исследований был выбор оптимального пенетратора из следующего набора:
Пропиленгликоль - бесцветная вязкая жидкость со слабым характерным запахом, сладковатым вкусом, обладающая гигроскопическими свойствами. Является хорошим растворителем для большинства классов соединений. Практически нетоксичен.
Глицирам - моноаммонийная соль глицирризиновой кислоты, получаемая из корней солодки голой. Обладает противовоспалительным и противоаллергическим действием. Образует молекулярные комплексы с рядом лекарственных веществ, при этом растворимость нерастворимых в воде препаратов увеличивается.
Полиэтиленгликоль-400 - полимер этиленгликоля. Растворим в воде, а также во многих органических растворителях; нетоксичен [1].
Навеску каждой мягкой лекарственной формы с различными пенетраторами (полиэтиленгликоль-400, пропиленгликоль, глицирам) помещали на целлофановую мембрану. В 3 диализатора, соответствующих каждой основе, наливали по 30 мл 0,01 М HCl. Проводили диализ, забирая пробы по 5 мл через 20, 40, 50, 70 и 90 минут соответственно. Измеряли оптическую плотность на СФ-2000 при длине волны 270 ± 2 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. Параллельно, согласно методике при идентичных условиях, провели определение оптической плотности основы с хитозаном без действующего вещества и без содержания пенетраторов, также в среде 0,01 М HCl. Проводили расчеты количества высвобождаемого действующего вещества с учетом показателя оптической плотности хитозана в данных условиях. Результаты представлены на рисунке.
Динамика высвобождения димебона из основы с хитозаном в зависимости от выбранного пенетратора
Из рисунка видно, что на 20-й минуте диализа максимальное высвобождение димебона из основы с хитозаном наблюдалось с пропиленгликолем и составляло 21,6 %, с полиэтиленгликолем-400 - 16,9 %, с глицирамом - 13,2 %.
Но уже к 40-й минуте мы видим, что происходит резкое снижение высвобождения действующего вещества с пенетратором пропиленгликоль (14,2 %), с глицирамом также происходит снижение до 11,8 %. И только с пенетратором ПЭГ-400 продолжается четкое и неуклонное повышение высвобождения, которое составляет к 40-й минуте 20,7 %.
На 50-й минуте диализа высвобождение димебона из основы с пенетратором пропиленгликоль повышается, но не достигает показателей к 20-й минуте. Показатели высвобождения димебона из основы с хитозаном с добавлением глицирама также повышаются и составляют 17,3 %. Высвобождение димебона из основы с пенетратором полиэтиленгликоль-400 в отличие от глицирама и пропиленгликоля продолжает повышаться и составляет к 50-й минуте 21,2 %.
К 70-й минуте показатели со всеми третья пенетраторами растут, но самое выгодное положение из пенетраторов занимает ПЭГ-400 (32,7 %) по сравнению с пропиленгликолем и глицирамом (24,1 % и 20 % соответственно).
Через 90 минут диализа высвобождение действующего вещества из основы с хитозаном с различными пенетраторами сохраняется на том же уровне, что и через 70 минут.
Таким образом, высвобождение димебона из основы с хитозаном с пенетратором полиэтеленгликоль-400 идет максимально по сравнению с другими. График высвобождение идет стойко и неуклонно вверх в отличие от других пенетраторов, где на 40 -й минуте происходит резкое снижение высвобождения в процентном соотношении.
Выводы
Подтверждаем выбор в качестве действующего вещества димебон.
Оптимальной основой-носителем для дерматологической лекарственной формы с димебоном является хитозан.
Наилучшим пенетратором для данной лекарственной формы на основе с хитозаном определен полиэтиленгликоль-400.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- http://ru.wikipedia.org/
- Галенко-Ярошевский П. А., Чередник И.Л., Барташевич В. В. и др. Сравнительная характеристика антиаритмической эффективности фенкарола и димебона при нейрогенной фибрилляции предсердий // Бюл. экспер. биологии и медицины. - 1997. - Т. 124. - №7. - С. 81-85.
- Галенко-Ярошевский П. А., Шадурский К. С., Ильюченок Т. И. и др. Противоаллергические свойства димебона, фенкарола и кетотифена при сенсибилизации пыльцевой амброзии // Фармакология и токсикология. - 1984. - №3. - С. 75-78.
- Голубева М.И., Шашкина Л.Ф., Пройнова В.А. и др. Доклиническое изучение безвредности антигистаминного препарата димебон // Фармакология и токсикология. - 1985. - №3. - С. 114-119.
- Ильюченок Т. И., Матвеева И. А. Димебон - новый антигистаминный препарат // Новые лекарственные препараты. - 1989. - №4. - С.12-16.
- Киселева Э. Э., Захаревский А. С., Никифорова И. Н. Противоаллергическая активность и механизм действия производных гамма-карболина // Фармакология и токсикология. - 1990. - Т. 53. - №3. - С. 22-24.
- Матвеева И. А. О действии димебона на гистаминовые рецепторы // Фармакология и токсикология. - 1983. - №4. - С. 27-29.
- Ханин Ю. В., Кабакова Т. И., Михайлова С.А., Захарян А. Л., Насруллаева Х.Н.. Маркетинговые исследования рынка антигистаминных лекарственных средств // Человек и лекарство: тезисы докл. 12 Рос. нац. конгр., 18-2 апр. 2005 г. - М., 2005. - С. 810.
- Шадурский К. С., Матвеева И. А., Ильюченок Т. Ю. Лечебные и защитные свойства димебона при ожоговой болезни // Фармакология и токсикология. - 1983. - №5. - С. 90-92.