Scientific journal
Fundamental research
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,798

Personal portfolio
(submit article)

PRENATAL DIAGNOSTICS OF MUCOPOLYSACCHARIDOSIS

И.В. Бахмани
The authors present the data available in the literature and their own long-term follow-ups of 3 children with I types of mucopolysaccharidosis. In 3 patients, the diagnosis was verified by molecular genetic studie. The efficiency of social adaptation and carrier-guidance in the patients is shown to depend on the correct tacties of a follow-up and on the timely medico genetic counseling of families.

Особую группу системных наследственных заболеваний детского возраста представляют болезни накопления - тезаурисмозы. Проблема идентификации этих состояний актуальна прежде всего вследствие их генетической гетерогенности. Точное определение нозологической формы болезни накопления не только способствует целенаправленному ведению больных, но и создает реальную основу для эффективного медико-генетического консультирования семей с данной патологией(6,9).

С наибольшей частотой среди всех тезаурисмозов в педиатрической практике встречаются мукополисахаридозы (МПС). Мукополисахаридоз - редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся прогрессирующим течением и поражением многих систем и органов. Заболевание обусловлено мутациями в гене, кодирующем лизосомный фермент альфа-L идуронидазу. В результате этого генетического дефекта фермент, синтезируемый клетками, теряет каталитическую активность и нестабилен. Это приводит к тому что, в лизосомах клетки нарушается расщепление определенных макромолекул гликозаминогликанов, необходимое для поддержания нормального роста и гомеостаза тканей. Гликозаминогликаны накапливаются в лизосомах клеток в больших количествах. Это приводит к необратимым изменениям тканей и внутренних органов.

Внешние признаки различных типов МПС довольно специфичны. Они проявляются задержкой роста, диспропорциональным строением скелета (короткие конечности и шея, большая голова), грубыми чертами лица, костными деформациями (грудины, черепа, позвоночника, конечностей), тугоподвижностью крупных и мелких суставов. При этом, как правило, наблюдаются редкие зубы, дистрофия зубной эмали, множественный кариес, макроглоссия, гипертелеоризм глаз, запавшее переносье, низко расположенные ушные раковины, гепатосленомегалия, пахово-мошоночные и пупочные грыжи [1,2,3]. Некоторые наследственные болезни не поддаются терапии, и единственной мерой предосторожности является профилактика. Существуют два подхода к профилактике наследственной патологии: семейная профилактика через медико-генетическое консультирование и популяционная профилактика, базирующаяся на специальных программах скрининга в отношении той или другой наследственной патологии или гетерозиготного носительства мутантных генов, а также на различных санитарно-гигиенических мероприятиях, направленных на выявление вредных производственных факторов и неблагоприятных влияний окружающей среды [4,9,19].

Гетерогенная группа лизосомных болезней накопления относится к сублетальным и практически не поддающимся терапии наследственным дефектам. Доступных методов терапии МПС к настоящему времени не разработано. Единственным надежным методом профилактики их распространения в популяции является пренатальная диагностика в семьях с отягощенной наследственностью, базирующаяся на точной синдромальной диагностике типа МПС у пробанда. Последняя может быть проведена на основании клинической симптоматики заболевания, поскольку МПС и другие наследственные болезни обмена характеризуются выраженным клиническим полиморфизмом, перекрыванием клинических фенотипов наличием генокопий (гипотиреоз, сиалидоз, маннозидоз, фукозидоз). Пренатальная диагностика позволяет вероятностный прогноз перевести в однозначный ответ наличия или отсутствия заболевания у плода. Основными методами пренатальной диагностики, которые используются в практике медико-генетического консультирования, являются: УЗИ плода на сроке 14-20 недель беременности, с помощью которого можно обнаружить 70-80% всей врожденной патологии.

При МПС профилактика базируется на том, что лизосомные ферменты содержатся практически во всех типах клеток, используемых для пренатальной диагностики. Диагностика лизосомных болезней, в том числе пренатальная, затруднена генетическим полиморфизмом этой группы наследственных болезней обмена, а также наличием генокопий.

Для пренатальной диагностики мукополисахаридозов используют сочетание нескольких методов: качественную и поликоличественную характеристику спектра ГАГ в амниотической жидкости, методы энзимодиагностики [16,17,18].

Пренатальная диагностика мукополисахаридоза осуществлена нами в 3-х семьях, имеющих в анамнезе болезнь мукополисахаридоз. Диагноз ставили по активности а-L-идуронидазы в клетках культивированных клетках амниотической жидкости. Активность фермента была в пределах нормы, что позволило исключить заболевания у плода (80-174 нМ/мг/час). Стандартные процедуры амниоцентеза были выполнены в научно-генетическом центре Москвы. Материалом для биохимического исследования являлись амниотическая жидкость, культивируемые и некультивируемые клетки амниотической жидкости.

Клинический пример: В семье А. имелось двое больных детей, один из которых умер до обследования в возрасте 2 лет 6 мес. от пневмонии. Пробанд- девочка в возрасте 8 лет, Ребенок от второй беременности, протекавшей с токсикозом. Роды нормальные. Родился с массой тела 3200 г. длиной 54 см. После года мать заметила отставание в психическом развитии и скелетные деформации. По этому поводу обратились в нашу больницу.

В момент обследования - грубые черты лица, большой язык, шумное дыхание, деформация грудной клетки, тугоподвижность в локтевом и коленном суставе. Лицо плоское, пастозное, лоб низкий. Нос с запавшей переносицей и зияющими ноздрями. Губы толстые. Десны гипертрофированы. Зубы широкие. Поясничный кифоз, суставы конечностей утолщены, движения в них ограничены. Интеллект нормальный. Прослушивается грубый систолический шум на верхушке сердца. Печень пальпируется на 4 см ниже реберной дуги, безболезненная. Селезенка увеличена.

Исследование спектра экскретируемых ГАГ с помощью одно- и двухмерного электрофореза выявило гиперэкскрецию дерматансульфат, гепарансульфата. ГС/ХС=2,8 в норме, ГС/ХС <0,1. Определение активности лизосомных ферментов в лейкоцитах выявило недостаточность альфа-L идуронидазы - 5,50 ( 61,7-176 нМ/мг/час). Результаты биохимического обследования выявило умеренное снижение активности данного фермента, наряду с клинической картиной заболевания позволили диагностировать МПС тип I у пробанда.

В момент обследования мать пробанда была беременна, и семье предложили дородовую диагностику. При исследовании спектра гликозаминогликанов амниотической жидкости выявлена гиперэкскреция гепарансульфата, которые в норме не содержатся. На этапе биохимической диагностики было выявлено, что остаточная активность альфа-L идуронидазы в культуре клеток амниотической жидкости 10% была снижена. Ситуация усугублялась поздним сроком беременности, было принято решение о продолжении диагностики молекулярно-генетическими методами. Поэтому семье была проведена ДНК диагностика. Результаты приведены в таблице.

Результаты ДНК диагностики семьи

Полиморфизмы в  экзоне 1 гена IDUA

мать

отец

пробанд

п/д

АхА

-/-

+/-

-/-

+/-

Q3311

+/-

+/+

+/+

+/+

По результатам косвенной ДНК диагностики плод не поражен, является носителем материнской мутации. Выявлены мутации, характерные для МПС I типа. По решению родителей беременность была сохранена и завершилась рождением здорового мальчика.

Каждая семья мечтает иметь здоровых детей. Это чувство особенно обостряется после рождения больного ребенка. Широкое распространение планирования семьи в развитых странах делает чрезвычайно важным вопрос об исходе каждой беременности. В этом смысле профилактика наследственных болезней должна занимать ведущее место в работе как врача, так и системы здравоохранения.

В последние годы появился новый, довольно эффективный вид помощи семьям, в которых родился ребенок с врожденным пороком развития, - так называемая периконцепционная профилактика, суть которой заключается в обеспечении оптимальных условий для созревания яйцеклетки, имплантации и раннего развития зиготы [10,11,12,13].

Диагностика лизосомных болезней сопряжена с определенными трудностями. Прежде всего, выраженный клинический полиморфизм и многообразие затрудняют распознавание многих ЛБ на клиническом уровне, а низкая частота встречаемости в популяции не позволяет врачу-педиатру накопить личный опыт для своевременной постановки диагноза. Другой немаловажный фактор - это необходимость применении разнообразных методических подходов, диагностическая значимость которых неравнозначна.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Аранович Е.Л., Краснопольская К.Д., Фрейдин М.И.// Генетика. - 1986. - Т. 22, № 8. - С. 2179-2185.
  2. Мерфи Э.А., Мотульский А. Генетика человека; пер. с анг. - Т. 2-3, 1990.
  3. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е. Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование, 1996.
  4. Барашнев Ю.И., Семячкина А.Н., Казанцева Л.З. // Вопр. охр. мат. - 1988. - №10. - С.66-70.
  5. Бочков Н.П. Генетика человека: Наследственность и патология. - М., 1978. - С. 210-215.
  6. Бочков.Н.П. Клиническая генетика. - М., 2004.
  7. Вокобоева Е.Ю. ДНК диагностика наследственных мукополисахаридозов.// Медицинская генетика. - 2006; 5: 10: 3-38.
  8. Краснопольская К.Д. Наследственные болезни обмен веществ. - М.: Медицина. - 2005. С. 13-17.
  9. Козлова С.И. Прекоцепционная медикаментозная профилактика наследственных и врожденных заболеваний: Руководство по фармокотерапии в педиатрии и детской хирургии.// под ред. Ф.Д.Царегородцева и В.А.Таболина, 2002.
  10. Темин П.А., Семячкина А.Н., Белоусова Е.Д. Болезни накопления, сопроваждающиеся нарушениями нервно-психического развития. Руководство для врачей./ под. ред. П.А.Темина,Л.З. Казанцевой. - М: Медицина, 2001. - С. 139-149.
  11. Fraser FS. Genetic counselinq. Am. J. Human Genet. 1984, 26, p.636-661.
  12. Emery AEN. Principles of genetic counselinq. In Emery AEN, Pullen IM, eds. Psychological aspects of genetic counselinq. - London Academic Press, 1984, P .1-4.
  13. Keily T.E. Genetic counselinq. In Clinical genetic counselinq. - Chicago, IL Year book medical publishers, Inc 1986, P.343-364.
  14. Primary health care approaches for prevention and congenital and genetic disorders. WHO. Human Genetics Proqram, - Ceneva, 2000, P. 3-10.
  15. Bernhardt B.A. Biesecker B.B., Mastromarino C. Goals, benefits and behavior change. In Handbook of Health Psychology. - New Jersey. Lawrence Erlbaum Associates, 2001, H. 3-18.
  16. Kessler S. Notes and reflections. Phychological aspects of genetic counselinq. - New York Wiley-Liss, Inc, 2000, P. 165-173.
  17. White V. «Respect for autonomy» in genetic counselinq. An anlalysis and proposal. J. Genet. Counsel., 1997, 6, P. 297-313.
  18. Biesecker B., peters K. Process studies in genetic counselinq. Peerinq into the black box. Am.J.Med. Genet., 2001, 94, P.163-169.
  19. Biesecker B., Marteau T.M. The future of genetic counselinq an international perspective. Nat. Genet., 1999. 22, p. 133-137.

Библиографическая ссылка

И.В. Бахмани ПРЕНАТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА МУКОПОЛИСАХАРИДОЗА // Фундаментальные исследования. 2010. № 3. С. 13-17;
URL: https://fundamental-research.ru/en/article/view?id=6649 (дата обращения: 11.05.2026).