Показано, что угнетение процессов липопероксидации /ЛПО/ антиоксидантнами сопровождается ростом антиоксидантной активности и снижением интенсивности взаимодействия тромбин-фибриноген /ВТФ/ [П.Я.Шаповалов, 2000]. Эти изменения, наблюдаемые, в частности при гипертиреоиджных состояниях, нередко расценивались как свидетельство того, что повышение содержания тиреоидных гормонов в кровотоке снижает свертывающую активность крови [И.Е.Попова, 1999]. Мы допустили, что выявляемая у больных с гипертиреозом гипокоагулемия представляет собой явление вторичного характера, обусловленное потреблением факторов свертывания. Причиной потребления можно предположительно рассматривать активацию свертывания крови в ранние сроки развития тиреотоксикоза. О такой возможности свидетельствуют:
- наличие тромбоцитопении,
- появления признаков ускоренного внутрисосудистого свертывания (рост уровня растворимых комплексов мономерного фибрина, о чем говорит увеличение частоты положительных этаноловых проб, прирост уровня ПДФ).
Влияние антиоксиданта на гемокоагуляцию реализуется косвенно через воздействие на свободнорадикальные процессы.
Существуют, однако, предположения иного характера, что отражает недостаточную степень изученности связей между тиреоидными гормонами и гемостазом, тиреодными гормонами и ЛПО, хотя несомненно такие связи существуют [П.Я.Шаповалов, 2000; О.Ф.Мысник,2000]. Это побудило нас изучить гемостатические изменения и интенсивность ЛПО, а также толерантность к тромбину при разных тиреоидных состояниях, с тем, чтобы получить дополнительную информацию о роли тиреоидных гормонов в регуляции свертывания и о возможных механизмах этого участия.
Исследование начали с изучения коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза, а также ЛПО при модификации функции щитовидной железы. Изучение гемостаза на фоне гипотиреоидного состояния, вызываемого введением мерказолила, сопровождалось определением уровня трийод- и тетрайодтиронина в крови. При анализе результатов выявилось, что введение тиреостатика (мерказолила) вызывает сдвиги и в системе гемостаза, и в процессах ЛПО (тромбоциты и плазма крови). Эти сдвиги отразили снижение интенсивности ЛПО, степень которой растет с увеличением срока введения мерказолила - уже на 15-й день наблюдений сдвиги достоверны, а к концу наблюдений выявилось следующее:
- снижены показатели, отражающие накопление первичных и вторичных продуктов ЛПО (ослаблены процессы переокисления), удлинен период индукции и снижена скорость инициированного окисления (повышен антиоксидантный потенциал);
- снижена общая коагулирующая активность тромбоцитов [ОКАТ] и интенсивность их спонтанной, а также АДФ-индуцированной агрегации, что указывает на снижение прокоагулянтных и, в частности, агрегирующих свойств этих клеток;
- снижен уровень в плазме факторов Р3 и Р4 - признак ослабления способности тромбоцитов к реакции высвобождения;
- снижено содержание ПДФ и РКМФ (ослабление интенсивности ВТФ;
- удлинены АВР и АЧТВ -(гипокоагулемия).
Всё это - признаки снижения общей свертывающей активности крови, наряду с торможением ЛПО и повышением антиоксидантного потенциала. Эти явления возникли на фоне гипотиреоидного состояния, подтвержденного низким уровнем тиреоидных гормонов в крови (Т3 и Т4).
Эксперименты с более сильным тиреостатиком 6-метилтиоурацилом /6-МТУ/, в дозе, вызывающей глубокий гипотиреоз, выявили, что снижение уровня Т4 сопровождается пропорциональным снижением интенсивности ЛПО и ростом антиоксидантного потенциала (одновременно со снижением уровня Т4 падает концентрация липопероксидов и скорость окисления, удлиняется период индукции.
Изменения прокоагулянтной и агрегационной активности тромбоцитов протекают одновременно с изменением активности ЛПО и также зависят от концентрации Т4 в крови. Снижению активности тромбоцитов сопутствует снижение общей свертывающей активности крови и уменьшение интенсивности взаимодействия тромбин-фибриноген. Снижению показателей интенсивности ВТФ сопутствует удлинение АВР и АЧТВ, т.е. развитие гипокоагуляции. Это позволяет утверждать, что в данном случае имеет место гипокоагуляция, обусловленнная уменьшением интенсивности внутрисосудистого свертывания крови.
Анализ таких же зависимостей на фоне экзогенной гипертироксинемии (ежедневное введении тироксина в дозе 1.5 мг/кг, вызывающей гипертиреоидное состояние [С.Н.Вадзюк, 1992]) с отбором проб на 3-й, 5-й. 10-й и 15 дни) обнаружил:
- Процесс ЛПО активируется, а антиоксидантный потенциал падает с увеличением продолжительности введения тироксина, т.е. с нарастанием гипертиреоза;
- То же происходит с прокоагулянтной активностью тромбоцитов и с коагуляционным гемостазом - они активируются по мере нарастания гипертиреоза.
При введении тироксина в дозе, которая вызывает тиреотоксикоз (15 мг/кг), возникают изменения той же направленности, однако, их интенсивность заметно выше (изменения значительнее и появляются раньше). Поэтому интересно было рассмотреть сдвиги основных показателей ЛПО и гемостаза в динамике. Для графического анализа отобрали важнейшие из них: уровень диеновых конъюгат /ДК/, характеризующий интенсивность ЛПО, скорость индуцированного окисления (характеризует антиоксидантный потенциал), ОКАТ (характеризует прокоагулянтную активность тромбоцитов), содержание ПДФ (характеризует внутрисосудистый тромбиногенез) и АВР - характеризует отклонения от нормокоагуляции). Динамика этих показателей проанализирована при двух дозах тироксина (рис. 1 и 2). Здесь видно насколько интенсивнее активируется ЛПО при большей дозе тироксина. Аналогичным образом здесь можно оценить зависимость прироста ОКАТ и прироста содержания ПДФ от дозы тироксина.
Рисунок 1. Изменения (в % к контролю) содержания ДК, скорости окисления (СО) в тромбоцитах, их общей коагуляционной активности (ОКАТ), ПДФ и АВР при повторном введении тироксина в дозе 1.5 мг/кг.
Рисунок 2. Динамика изменений (в % к контролю) содержания ДК, скорости окисления (СО) в тромбоцитах, их общей коагуляционной активности (ОКАТ), ПДФ и АВР при повторном введении тироксина в дозе 15 мг/кг.
АВР при обеих дозах вначале укорачивается, затем удлиняется. При большей дозе тироксина /Т4/удлинение выявляется уже на 10-й день, когда на фоне меньшей дозы еще сохраняется укорочение показателя.
Кроме того, здесь можно видеть, что степень изменения ЛПО на всех этапах наблюдений преобладает над степенью изменения показателей, характеризующих прокоагулянтную активность тромбоцитов
Чтобы выявить временную последовательность сдвигов, возникающих при введении тироксина в тромбоцитарном и коагуляционном звеньях гемостаза, мы подвергли графическому анализу динамику изменения показателей прокоагулянтной активности тромбоцитов и показатели состояния коагуляционного гемостаза в разные сроки после введения гормона. Оказалось, что уже на 5-й день введения тироксина активируются тромбоциты, сокращается АВР и АЧТВ (гиперкоагуляция), растет уровень ПДФ и РКМФ. В последующие сроки все эти изменения нарастали и к 15-му дню заметно преобладала степень сдвигов коагуляционного гемостаза над сдвигами тромбоцитарного. Существенно, что гиперкоагуляции, выявляемая на 5-й день, сменяяется на 10 и 15-й дни гипокоагуляцией (удлинение АВР и АЧТВ). Это свидетельствует о том, что снижение общей свертывающей активности крови представляет собой ВТОричное явление. Высокий уровень продуктов, образующихся в результате взаимоДействия тромбин-фибриноген (ПДФ и РКМФ), позволяет считать, что в данном случае гипокоагуляцию можно рассматривать как следствие потребления факторов свертывания крови.
Существует достаточно строгое соответствие между сдвигами ЛПО и гемостаза, указывающее на двусторонную связь между этими процессами: ускорение ЛПО сопровождается активацией гемостаза. Гипокоагуляция, наблюдающаяся при длительной активации ЛПО - явление вторичное, представляющее собой следствие потребления факторов свертывания крови при активации внутрисосудистого свертывания.