Введение
Национальная стратегия развития искусственного интеллекта на период до 2030 года была утверждена Указом Президента Российской Федерации от 10 октября 2019 г. № 490. В Указе отмечено, что для сохранения конкурентоспособности экономики на мировом уровне в ближайшее десятилетие стране предстоит масштабная технологическая перестройка. Согласно Стратегии, цели и задачи по развитию искусственного интеллекта (ИИ) должны охватывать не только сугубо технологические отрасли, но все структуры общества: IT-сообщества; бизнес; образовательные учреждения; граждан страны. Указом № 124 от 15 февраля 2022 г. Президент Российской Федерации обновил Стратегию, в которую внесли около 40 страниц изменений и дополнений с учетом изменившихся условий и рисков геополитики. Согласно обновленной Стратегии, прирост валового внутреннего продукта страны к 2030 году за счет использования технологий ИИ должен составить около 11,2 трлн рублей [1].
Правительство РФ подготовило доклад «Индекс готовности приоритетных отраслей экономики Российской Федерации к внедрению искусственного интеллекта» за 2024 год, в котором оценивает уровень готовности 19 ключевых отраслей экономики и социальной сферы к реализации технологий ИИ. Содержание доклада указывает на то, что здравоохранение как отрасль экономики относительно не готова к широкой интеграции ИИ. Совокупная доля отраслевых организаций, использующих ИИ, составила: в 2021 г. – 16%, в 2024 г. – 30% [2].
Особый интерес в рамках данного исследования представляет фармацевтический сектор здравоохранения, в частности разработка, производство и реализация лекарственных средств и препаратов. В настоящее время искусственный интеллект применяется на всех стадиях производства лекарств – от разработки новых формул до реализации фармацевтической продукции.
Основными областями фармацевтики, в которых используется ИИ, являются: компьютерное молекулярное моделирование лекарственных препаратов; предсказание ключевых свойств лекарственных препаратов; генерирование новых, изначально не известных молекул лекарственных средств (de novo); ранжирование лекарственных соединений с точки зрения перспективности их дальнейшей разработки; получение гипотетических лекарственных соединений за счет генерации путей синтеза; производственный и постпроизводственный контроль качества фармацевтической продукции, и т.д. [3-5].
Целями исследования являются выявление и идентификация проблем, возникающих при разработке новых лекарственных средств и препаратов в фармацевтике, обзор технологий ИИ (ИИ-технологий), способствующих разрешению обозначенных в исследовании проблем.
Материал и методы исследования
Исследование выполнено с использованием законодательной и нормативно-правовой документации, регламентирующей фармацевтическую деятельность в Российской Федерации, вопросы применения ИИ в данной области деятельности, а также статистических данных относительно проведения разработок лекарственных средств и препаратов зарубежными и отечественными производителями и конкретно АО «Биохимик», обзора применяемых технологий ИИ в фармацевтической отрасли экономики Российской Федерации. В ходе исследования были применены различные теоретические и эмпирические методы. Основными из них стали: анализ и синтез, логический метод, обобщение и аналогия, измерение и сравнение. В основе их применения лежит системный подход к проведению исследований.
Результаты исследования и их обсуждение
Как показали исследования, процесс создания нового лекарственного средства и препарата на фармацевтическом предприятии обусловлен отраслевыми особенностями. Он включает ряд стадий, продолжительность которых может занимать несколько лет. По данным отраслевой статистики, процесс разработки и продвижения на рынок нового препарата составляет в среднем 12–15 лет. Цена вывода на рынок нового препарата в России ниже, чем в мире, если не считать затраты на предшествующие многолетние исследования, а если идти от уровня первых вариантов молекулы, то для малых молекул это примерно 0,7–1 млрд руб., а для биологических препаратов – от 1 млрд руб. и значительно выше. Но эти цифры корректны только для регистрации препаратов в России [6, 7, 8].
Увеличение времени и средств на разработку и производство новых лекарственных средств и препаратов обусловлено, прежде всего, более высокими социальными требованиями со стороны общества к качеству и безопасности продукции фармацевтической отрасли. Статистические данные показывают, что расходы на научно-исследовательские и опытно-конструкторские работы участников данной отрасли экономики по сравнению с представителями других отраслей промышленности в среднем в несколько раз выше.
Исследуемое авторами предприятие АО «Биохимик» как одно из производственных предприятий ГК «Промомед» производит лекарственные средства в десяти лекарственных формах и осуществляет синтез различных субстанций (РНК-синтез, а также химический и биологический синтез). В 2024 г. АО «Биохимик» направило на поиск действующего вещества, начиная с поиска эффективной молекулы и проведения доклинических исследований, около 27% всех затрат, выделяемых на исследование и разработку новых лекарственных препаратов. На стадию клинических исследований (КИ) нового действующего вещества приходится примерно 54% всех затрат. На регистрацию, продвижение нового продукта, постмаркетинговые исследования и подобное тратится около 20% выделяемых средств. В совокупности полный процесс разработки нового препарата от начала до его финальной стадии на данном предприятии занимает в среднем 12 лет [9].
На рисунке 1 представлена информация о количестве препаратов, находящихся на стадии исследований и разработки и в производственном портфеле предприятия.
Следует отметить, что увеличение производимых препаратов в портфеле исследуемого предприятия происходит за счет успешного завершения всех этапов разработки, начатых, как правило, более 5 лет назад. Клинические исследования не всегда бывают успешными. Статистика отрицательных результатов исследований приведена на рисунке 2.
Следует отметить, что современный ландшафт КИ во многом определяется действием различных факторов, таких как: последствия прошедшей пандемии; реальная геополитическая неопределенность, влияющая на фармацевтическую отрасль в целом и на участников рынка лекарственных препаратов в частности; изменение природного климата, генерирующего возникновение и распространение различных заболеваний со сложной диагностикой и лечением, и т.д. Все это способствует формированию адаптивного фармдизайна как некоего творческого пространства фармацевтической реальности, способствующей достижению физиологического и морального удовлетворения пациента (его излечению). Непосредственными участниками такого пространства должны стать: медицина (диагностика и лечение); фармация (разработка лекарств); ритейл (маркетинг и продажа лекарств); здравоохранение (нормативно-правовое сопровождение и регулирование); образование (подготовка фармспециалистов) [11, 12].
Рис. 1. Количество препаратов АО «Биохимик» на стадии исследований и разработки и в производственном портфеле за 2022–2024 гг. Источник: составлено авторами по [10]
Рис. 2. Соотношение количества препаратов, находящихся на стадии исследований, и препаратов, получивших отрицательный результат, за 2022–2024 гг. Источник: составлено авторами по [10]
Вышеизложенные факторы делают современные фармацевтические исследования участниками рынка более сложными, чем когда-либо. По количеству одобренных исследований по результатам 2023 г. в «десятку» лучших попали 9 отечественных и 1 зарубежная компания (индийская «Хитеро»). Возглавила рейтинг компания АО «ПФК Обновление» (45 одобренных исследований), которая сместила с этой позиции ГК «Промомед». На втором месте расположилась ПАО «Фармсинтез» (39 одобренных исследований). Третье место заняло предприятие ООО «Амедарт» (34 исследования). Зарубежные представители (особенно западноевропейские) с 2022 г. значительно сократили количество разработок.
В клинических исследованиях (КИ) в последнее время отмечена тенденция к исследованию препаратов-аналогов (дженериков). В 2023 году доля таких исследований, проводимых отечественными фармакомпаниями, составила 88% (68% российских и 20% зарубежных дженериков). Таких исследований в 2023 году было проведено 666. Согласно данным, представленным Ассоциацией участников отечественного рынка КИ (АОКИ), в первой половине 2024 года Минздрав РФ выдал 251 разрешение на проведение КИ всех видов, что является наименьшим значением за последние 10 лет (2012–2023 годы). Это на 26,4% меньше показателя первой половины 2023 года (341 разрешение), на 40,9% меньше показателя I полугодия 2022 года (425 разрешений) [13].
Как показывает практика, одной из серьезных проблем на этапе проведения КИ служат вербовка и привлечение кандидатов – участников испытаний и сохранение их численности до конца самих испытаний (примерно 30% испытуемых пациентов прекращают свое участие до окончания исследований). Основными причинами, обусловливающими отказ добровольных участников от проведения КИ, являются: во-первых, низкая информированность о природе разрабатываемых лекарственных средств и препаратов, их влиянии на человеческий организм, в том числе о возможном побочном эффекте, что вызывает у них настороженность, а иногда и страх; во-вторых, отсутствие с их стороны существенной заинтересованности в участии в подобных испытаниях. Изменения первоначального состава кандидатов – участников испытаний негативно сказываются на итоговых результатах КИ. В целях избежания и нивелирования рисков прекращения участия добровольцев в КИ и связанных с этим возможных искажений результатов исследований необходимо решать вопросы численного и качественного состава испытуемых более тщательно.
Решению обозначенных проблем, возникающих при разработке новых лекарственных средств и препаратов, может способствовать применение технологий ИИ. В настоящее время выделяют четыре стадии развития языковых моделей ИИ: статистические (statistical language models, SLM); нейронные (natural language processing, NLM); предварительно обученные (pre-trained language models, PLM); большие ((large language models, LLM). Все это время языковые модели учились размышлять аналогично человеку (распознавать и понимать язык, обучаться новому, логически рассуждать, решать интеллектуальные проблемы и т.д.). Считается, что пока ИИ не может формировать процессы высшей нервной деятельности человека, связанные с эмоциональными переживаниями, но это вопрос времени. Технология больших языковых моделей LLM способствовала получению ИИ-решений, имитирующих человеческий интеллект. Одним из ключевых направлений развития технологии LLM в фармацевтике является ее применение при проведении КИ, что позволяет: суммировать и обобщать результаты научных исследований и соответствующих статей; формировать новые направления исследований результатов клинической практики; автоматизировать ведение различных протоколов клинических исследований, формировать отчеты; моделировать виртуальные КИ и т.д. [14, 15].
Обзор российских систем ИИ для здравоохранения показывает наличие и возможность применения различных ИИ-решений при проведении КИ. Основными из них являются: Инсилико (сбор омиксных данных, оценка фармакокинетических свойств лекарственных препаратов и их воздействия на пациентов – участников КИ); Сипапс (цифровая платформа, позволяющая автоматизировать проведение и результирование КИ); Semantic Hub и Rosmed.info (цифровые платформы по сбору, анализу информации и организации обратной связи с пациентами), и т.д. [8, 16].
Одним из инструментов улучшения качества рекрутинга пациентов являются ИИ-платформы, использующие алгоритмы обработки естественного языка NLP для быстрого сканирования больших объемов данных (Big Data) относительно будущих участников КИ. Данная технология способствует быстрому и всестороннему анализу исходной информации в виде половозрастных, психофизиологических, социальных характеристик кандидатов на КИ, их медицинских показаний, диагностики заболеваний и лечения и т.д. Используя соответствующие критерии отбора, можно формировать конкретные группы участников КИ. Кроме этого, что более существенно, эта технология позволяет оптимизировать схему лечения с учетом генетических, гиподинамических, гастрономических и иных характеристик участников исследований.
Таким образом, использование алгоритма NLP способствует разработке и принятию решений относительно качественного состава и численности группы участников – добровольцев КИ того или иного препарата. Более того, для каждой группы испытуемых можно предложить определенную схему и алгоритм лечения, которые будут более действенными. Все это позволяет внести соответствующие изменения в дизайн исследования, что увеличивает вероятность его успешного результата.
Вместе с тем, применение технологий ИИ при проведении клинических испытаний влечет за собой определенные риски, такие как:
− обеспечение конфиденциальности и сохранности различных данных;
− отсутствие эффективной нормативно-правовой базы использования ИИ в фармацевтическом производстве, начиная с получения от Минздрава России разрешения на разработку препарата и проведение КИ и заканчивая мониторингом его серийного и массового производства и применения;
− определенная зависимость ИИ от качества и объема исходной информации для анализа, влияющая на интерпретацию результатов исследований через «предвзятость ИИ» в репрезентативности выборки, измерениях и т.п.;
− высокая стоимость ИИ-технологий при проведении испытаний;
− отсутствие персонала, владеющего необходимыми ИИ-компетенциями. Технологии ИИ и машинного обучения достаточно многочисленны и сложны, их применение требует привлечения специалистов в области ИИ (специалистов – аналитиков данных, инженеров по разработке ИИ, когнитивных копирайтеров, нейроиллюстраторов).
Рассуждая о перспективах применения технологий искусственного интеллекта при разработке лекарственных средств и препаратов, необходимо отметить, что это станет возможным при решении двух задач:
− во-первых, обеспечение достаточного количества и качества исходных данных для машинного обучения;
− во-вторых, грамотная и творческая постановка задачи искусственному интеллекту с целью его обучения принимать правильные решения. Без компетентных и мотивированных специалистов решение поставленных задач, а следовательно, эффективное применение соответствующих технологий в разработке лекарственных средств и препаратов, становится невозможным.
Заключение
В результате исследования были определены основные проблемы, с которыми сталкиваются разработчики новых лекарственных средств и препаратов. Практическую значимость имеет систематизация технологий искусственного интеллекта, применяемых в доклинических и клинических исследованиях и способствующих решению обозначенных проблем. Для разработчиков и производителей фармацевтической продукции определены риски применения технологий искусственного интеллекта при создании новых лекарственных средств и препаратов.