Частота рака молочной железы имеет два пика – это 45–50 лет и свыше 55 лет, т.е. периоды перименопаузы и постменопаузы. Это в свое время послужило основанием для предположения о двух типах рака, соответствующих этим периодам. А различная реакция на эстрогены при этих двух типах рака молочной железы поставила вопрос: пременопаузальный и постменопаузальный рак – одна болезнь или две? И при таком разграничении неизбежно возникает другой вопрос: имеется ли два типа метаболического фона, на котором они возникают [4]? В 90-е годы ХХ столетия в онкологии прочно завоевала место концепция «метаболического синдрома», в истории формирования которой особую значимость имели исследования В.М. Дильмана и Я.В. Бохмана. Именно они впервые указали на тесную взаимосвязь метаболического синдрома, как маркера внегонадного стероидогенеза, и рака органов репродуктивной системы.
Вместе с тем конкретизация клинических и метаболических нарушений, как проявлений метаболического синдрома при раке органов репродуктивной системы, в настоящее временя не завершена.
К сегодняшнему моменту нет единого мнения о первопричине возникновения метаболического синдрома – является ли это состояние предопределенным генетически или развивается исключительно вследствие воздействия факторов внешней среды [6].
Ряд исследователей полагает, что развитие метаболического синдрома обусловлено существованием одного или группы взаимодействующих между собой генов, которые могут одновременно стимулировать развитие всех компонентов синдрома [2]. Общепринятой считается патогенетическая модель, принятая в 1999 году на симпозиуме, посвященном метаболического синдрому, одновременно учитывающая и влияние генетических факторов (олиго- и полигенное) и воздействие среды [9]. Комплекс причин: генетические дефекты, средовые влияния – в итоге реализуется в развитии ключевого патогенеза метаболического синдрома, причиной которого, наряду с перечисленными факторами, могут быть гормональные и метаболические нарушения [7].
В процессе старения в организме закономерно происходит увеличение содержания жира вне зависимости от того, наблюдается или не наблюдается увеличение массы тела. Возрастное ожирение связано не только и не столько с нарушением регуляции аппетита, сколько с существенными нарушениями в энергетическом обмене, которые и создают условия для повышенного накопления жира даже при сбалансированном по калорийности питании. В результате регуляторный тип ожирения дополняется метаболическим типом ожирения. Этот процесс имеет фундаментальное значение не только для механизма формирования ожирения, но и детерминированных с ним болезней. С точки зрения гормонзависимых опухолей, какими считается рак молочной железы, особую значимость приобретает феномен увеличения при ожирении биотрансформации андростендиона в эстрон. Таким образом, увеличение индекса массы тела в постменопаузе становится фактором риска чрезмерной продукции эстрона, а отсюда и такого метаболита, как 16а-гидроксиэстрон [1].
Очевидно одно, формируется убедительная точка зрения в отношении возрастающего онкологического риска у женщин постменопаузального периода в связи с метаболическим синдромом.
Мы не встретили исследований, посвященных изучению показателей, формирующих метаболический синдром, конкретно у женщин постменопаузального или перименопаузального возраста. А это, с нашей точки зрения, актуально для выяснения патогенеза гиперпластических процессов в органах женской репродуктивной системы.
Целью настоящей работы явилось изучение некоторых параметров организма, характеризующих метаболический синдром, у больных раком молочной железы в самостоятельном варианте и при сочетании с миомой матки.
Материалы и методы исследования
Контрольную группу составили 37 больных раком молочной железы. Медиана возраста составила 58,3 ± 1,8. Основную группу составили 36 женщин, имеющих сочетанную патологию: рак молочной железы и сопутствующую миому матки. Медиана возраста в основной группе составила 52,3 ± 2,1. У 24 больных контрольной группы и 25 женщин основной установлена II (А и В) стадия рака молочной железы, III А стадию рака имели соответственно 13 и 11 больных. В качестве группы сравнения была обследована 21 условно здоровая женщина соответствующей возрастной группы.
Содержание глюкозы, общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови, полученной натощак после 14-часового голодания, определяли ферментативным методом с помощью стандартных наборов «Ольвекс-диагностикум (С.-Петербург). Расчетным путем вычисляли концентрацию холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) по формуле
ХС-ЛПНП (ммоль/л) = ОХС – (ТГ: 2,2 + + ХС-ЛПВП).
Инсулин определяли с помощью ИФА. Индекс массы тела рассчитывали по формуле: вес в кг, деленный на квадрат роста в м.
Статистический анализ результатов проводили с помощью пакета Statistica (версия 8). Оценка достоверности произведена с использованием t-критерия Стьюдента. Уровень Р < 0,05 принимали как значимый.
Результаты исследования и их обсуждение
Результаты некоторых антропометрических данных больных контрольной и основной групп представлены в табл. 1.
Найдено, что в контрольной группе 23 больных (62,2 %) имели повышенный на 39,4 % относительно показателя у здоровых доноров индекс массы тела, и только у 14 (37,8 %) больных этот показатель находился в пределах возрастной нормы. При изучении показателя отношения объема талии и бедер (ОТ/ОБ), который у этих больных превышал нормативные значения на 26,7 %, было установлено, что женщины страдали абдоминальным (висцеральным) типом ожирения. У 26 (70,3 %) больных имело место наличие артериальной гипертензии, причем у 11 больных этот диагноз был зафиксирован в истории болезни, а 15 женщин к врачу по этому поводу не обращались и лечение проводили периодически самостоятельно.
В отличие от больных контрольной группы, 32 (88,9 %) женщины с сочетанной патологией (рак молочной железы и миома матки) имели антропометрические показатели, не выходящие за пределы нормативных показателей. Только у 4 (11,1 %) больных индекс массы тела превышал значения здоровых доноров на 23,9 %.
Соотношение объема талии и бедер (ОТ/ОБ), которое у этих больных превышало нормативные значения лишь на 13,3 %, не могло свидетельствовать об абдоминальном (висцеральном) типе ожирения у этих женщин. В данном случае могла идти речь только об ожирении 2 степени.
Наличие нестойкой артериальной гипертензии зафиксировано у 12 (33,3 %) из обследованных больных основной группы, которое связывали с возникновением перименопаузы. Женщины отмечали периодические подъемы давления, часто связываемые с изменением погоды или стрессорным состоянием. Однако ни одна из этих больных основной группы не состояла на учете у терапевта по поводу гипертонии.
Результаты изучения липидного спектра сыворотки крови больных представлены в табл. 2.
Оказалось, что у всех женщин контрольной группы имело место нарушение липидного обмена. Так, уровень общего холестерина в крови больных раком молочной железы при самостоятельном варианте развития был повышен на 34,9 %, триглицеридов – на 38,5 %, уровень липопротеидов низкой плотности – 37 % при уменьшении на 43,8 % содержания в крови липопротеидов высокой плотности. Уровень глюкозы у этих больных натощак превышал верхнюю границу нормы у 27 из 37 (73 %) больных раком молочной железы. Содержание инсулина в крови натощак было повышено у 22 (59,5 %) больных контрольной группы. Вместе с тем диагноз сахарного диабета был зафиксирован в истории болезни только у 9 (24,3 %) из обследованных женщин.
Ни у одной из обследованных больных основной группы не обнаружено состояния дислипидемии, а также толерантности к глюкозе и инсулинорезистентности (табл. 2).
Таблица 1
Антропометрическая характеристика больных и показатели артериального давления
|
Группы |
ИМТ (кг/м2) |
ОТ (см) |
ОБ (см) |
ОТ/ОБ |
АД сист. (мм рт.ст.) |
АД диаст. (мм рт.ст.) |
|
Здоровые доноры (n = 21) |
26,4 ± 0,8 |
85,4 ± 1,6 |
112,7 ± 2,4 |
0,75 ± 0,06 |
121,1 ± 1,4 |
78,3 ± 2,2 |
|
Больные контрольной группы (n = 37) |
36,8 ± 3,71 (n = 23) 26,6 ± 1,2 (n = 14) |
121,6 ± 4,71 (n = 23) 87,5 ± 2,1 (n = 14) |
134,1 ± 2,71 (n = 23) 110,1 ± 1,4 (n = 14) |
0,95 ± 0,041 (n = 23) 0,79 ± 0,03 (n = 14) |
162,2 ± 10,3 (n = 26) 120,9 ± 10,3 (n = 11) |
97,8 ± 4,1 (n = 26) 85,5 ± 7,2 (n = 11) |
|
Больные основной группы (n = 36) |
32,7 ± 2,51 (n = 4) 25,2 ± 2,1 (n = 32) |
109,3 ± 1,91 (n = 4) 84,7 ± 2,3 (n = 14) |
127,1 ± 1,81 (n = 4) 114,2 ± 1,5 (n = 32) |
0,85 ± 0,061 (n = 4) 0,74 ± 0,1 (n = 32) |
142,2 ± 7,5 (n = 12) 121,1 ± 8,3 (n = 24) |
90,8 ± 5,1 (n = 12) 78,5 ± 7,2 (n = 24) |
Примечание. 1 – достоверно по отношению к группе здоровых доноров (Р < 0,05); ИМТ – индекс массы тела; ОТ – объем талии; ОБ – объем бедер.
Таблица 2
Показатели липидного спектра крови и уровня глюкозы у больных контрольной и основной групп
|
Группы |
ОХС (ммоль/л) |
ТГ (ммоль/л) |
ЛПНП (ммоль/л) |
ЛПВП (ммоль/л) |
Глюкоза натощак (ммоль/л) |
Инсулин натощак (ммоль/л) |
|
Здоровые доноры |
4,3 ± 0,2 |
1,3 ± 0,1 |
2,7 ± 0,1 |
1,6 ± 0,08 |
4,5 ± 0,3 |
5,2 ± 0,4 |
|
Больные контрольной группы |
5,8 ± 0,21 |
1,8 ± 0,11 |
3,7 ± 0,21 |
0,9 ± 0,061 |
6,4 ± 0,21 (n = 27) |
12,7 ± 2,31 (n = 22) |
|
Больные основной группы |
4,1 ± 0,2 |
1,4 ± 0,1 |
2,6 ± 0,2 |
1,7 ± 0,05 |
3,5 ± 0,3 |
6,1 ± 0,5 |
Примечание. 1 – достоверно по отношению к группе здоровых доноров (Р < 0,05); ОХС – общий холестерин сыворотки крови; ТГ – триглицериды; ЛПНП – липопротеиды низкой плотности; ЛПВП – липопротеиды высокой плотности.
Заключение
Совокупность выявленных нарушений липидного обмена у большинства женщин контрольной группы, абдоминальное ожирение, повышенный уровень натощак глюкозы и инсулина, свидетельствующий о наличии инсулинорезистентности, сочетание соматической патологии с преобладанием артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца позволили нам сделать вывод о наличии практически у 2\3 больных раком молочной железы признаков метаболического синдрома.
Метаболический синдром определяется как комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, являющихся факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [5]. Кроме того, у больных с метаболическим синдромом отмечают предрасположенность к развитию ряда других состояний, включая сахарный диабет 2 типа и некоторые формы рака [10]. Практически все составляющие метаболического синдрома: абдоминально-висцеральное ожирение, дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе, атеросклероз/ишемическая болезнь сердца (ИБС), нарушение гемостаза, микроальбуминурия, гиперандрогения – являются установленными факторами риска развития этих заболеваний [3]. Всероссийским научным обществом кардиологов для диагностики метаболического синдрома были приняты критерии американской программы Adult Treatment Panel III (ATP III) [7]. Согласно этому документу для установления диагноза метаболического синдрома необходимо наличие трех или более из шести нижеследующих критериев:
– гипергликемия натощак: уровень глюкозы натощак ≥ 6,1 ммоль/л;
– абдоминальное ожирение: ОТ > 102 см для мужчин и >88 см для женщин;
– гипертриглицеридемия: уровень ТГ плазмы крови ≥ 1,7 ммоль/л;
– низкий уровень холестерина ЛПВП < < 1,04 ммоль/л для мужчин и <1,3 ммоль/л для женщин;
– АД ≥ 130/85 мм рт. ст.
– инсулинорезистентность.
Таким образом, на основании нашего исследования можно выделить пять компонентов, входящих в состав метаболического синдрома, являющихся фоном развития рака молочной железы и, вероятно, связанных с повышенным риском развития рака молочной железы у постменопаузальных больных контрольной группы. Вместе с тем мы не обнаружили ни одного из указанных факторов у больных основной группы, большинство из которых находилось в состоянии перименопаузы.
Являются ли полученные нами результаты ответом на вопрос: пременопаузальный и постменопаузальный рак – одна болезнь или две? На первый взгляд, естественно, являются, так как выявлены принципиальные отличия метаболического фона. С другой стороны, наличие метаболического синдрома у большинства женщин контрольной группы и отсутствие признаков такового у больных основной группы может свидетельствовать о наличии двух типов метаболического фона, на котором возникает самостоятельно развивающийся рак молочной железы и рак молочной железы в сочетании с гиперпластическим процессом в матке.
Очевидно, с позиций приведенных показателей нецелесообразно делать серьезные выводы, так как понятие метаболического синдрома включает значительно более широкий спектр составляющих [8].
Рецензенты:
Непомнящая Е.М., д.м.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории иммунофенотипирования опухолей, ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» М3 РФ, г. Ростов-на-Дону;
Шихлярова А.И., д.б.н., профессор, зав. лабораторией изыскания новых противоопухолевых средств, ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону.