В мире ежегодно диагностируется около 500 тыс. случаев рака шейки матки, из них почти половина заканчивается летально [9]. Среди впервые выявленных опухолей местно-распространенные формы рака шейки матки (МРРШМ) встречаются в 20–50 %, при этом отмечен неуклонный рост заболеваемости у женщин молодого возраста [4, 6].
Инициальным лечением инвазивных новообразований РШМ, начиная с IB2 стадии, являются неоадъювантная химиотерапия или химиолучевое лечение [5, 14]. Теоретическими предпосылками к использованию неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) служат лучшая доставка лекарств к опухоли сосудами, не поврежденными вследствие лучевой терапии и операции, возможность уменьшения опухоли с целью большей эффективности последующих методов лечения, вероятность патоморфологической оценки эффекта и эрадикация микрометастазов [2, 12]. Однако онкологи и химиотерапевты зачастую сталкиваются с возникающей резистентностью опухоли к цитостатикам [7].
По мнению немецких исследователей, лекарственный плазмаферез (ПА) способен повысить эффективность лечения за счет снижения резистентности к химиопрепаратам, неизбежно развивающейся в процессе лечения, особенно в условиях раковой интоксикации [13]. Одним из механизмов клинического действия ПА на организм больных является повышение чувствительности организма к медикаментозным веществам [11]. В процессе ПА происходит десорбция с поверхности клеток крови и транспортных белков лигандов различной природы и, как следствие, деблокирование рецепторного аппарата клетки [1]. При этом публикации, посвященные применению плазмафереза в онкологии, немногочисленны и в основном декларируют целесообразность борьбы с интоксикацией, обусловленной уже проведенным химиолучевым лечением. В исследованиях, проведенных в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте, доказано, что проведение ПА перед НАХТ у больных распространенным раком яичников способствует нормализации или существенному улучшению состояния общей реактивности организма, обеспечивая компенсацию эндогенной интоксикации и позволяя сохранять дозовую интенсивность ХТ у больных с высоким риском развития осложнений [8, 10]. Исследована и проанализирована переходная динамика реагирования организма на детоксикационные, цитотоксические и иммуномодулирующие воздействия при проведении неоадъювантной химиотерапии больным МРРШМ IB-IIIB стадий. Выявлено, что включение в программу лечения плазмафереза и неспецифической иммунотерапии обеспечивает синергизм и пролонгирование активности механизмов антистрессорной защиты, а также повышение противоопухолевой сопротивляемости организма больной.
В настоящее время идентифицирован этиологический фактор рака шейки матки – вирус папилломы человека. Экспериментальные данные, имеющиеся на сегодняшний день, указывают на то, что иммунный статус индивидуума служит базой, формирующей разрешающие условия для развития злокачественной опухоли шейки матки [3]. Представленные отечественными исследователями результаты, свидетельствующие о положительном влиянии препарата «аллокин-альфа» на иммунный статус организма с пре- и микроинвазивным раком шейки матки, дали обнадеживающие результаты при минимальных органосберегающих вмешательствах [3].
Таким образом, представляется перспективным использование комбинации неоадъювантной химиотерапии в сочетании с афферентными методами лечения и неспецифической химиотерапией в лечении инвазивных опухолей шейки матки.
Цель исследования – сравнить эффективность различных модификаций предоперационной химиотерапии больных МРРШМ с включением в программу лечения плазмафереза и неспецифической иммунотерапии.
Материалы и методы исследования
В работе проанализирована эффективность лечения 72 больных РШМ T1b2-2bN0-1M0 стадий в возрасте от 25 до 48 лет, находившихся на лечении в отделении онкогинекологии Ростовского научно-исследовательского института онкологии в период с 2009 по 2015 годы. Первым этапом лечения у всех пациенток применялась неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) по схеме: цисплатин (75 мг/м2 в 1 день введения) и блеомицетин (20 мг/м2 в 1 и в 5 дни химиотерапии).
Пациентки были разделены на 2 группы в зависимости от модификации инициального лечения:
I – (контрольную) группу составили 33 больные, получавшие стандартную внутривенную химиотерапию.
II – (основную) группу составили 39 больных, разделенных на 2 подгруппы:
● 22 больным проведен сеанс гравитационного плазмафереза, через сутки после которого начинали курс неоадъюванной химиотерапии.
● 17 больным проведен сеанс гравитационного плазмафереза, через сутки после которого начинали курс цитотоксической терапии. На следующий день после окончания первого курса химиотерапии начинали курс неспецифической иммунотерапии препаратом «Аллокин-альфа» (6 инъекций препарата подкожно через день в суммарной дозе 6 мг).
Общая характеристика больных
|
Характеристики опухоли шейки матки Группы больных |
Основная (n = 39) |
Контрольная (n = 33) |
|
Морфологический тип опухоли: |
||
|
Плоскоклеточный ороговевающий и неороговевающий рак |
34 (87,1 %) |
28 (84,8 %) |
|
Аденокарцинома |
5 (13,9 %) |
5 (15,2 %) |
|
Степень дифференцировки опухоли |
||
|
Высокодифференцированный |
14 (36 %) |
12 (36,4 %) |
|
Умереннодифференцированный |
13 (33,3 %0 |
11 (33,3 %) |
|
Низкодифференцированный |
12 (30,7 %) |
10 (30,3 %) |
|
Форма роста опухоли |
||
|
Экзофитная |
23 (59 %) |
20 (60,6 %) |
|
Эндофитная |
7 (17,9 %) |
5 (15,2 %) |
|
Смешанная |
9 (23,1 %) |
8 (24,2 %) |
У 62 из 72 пациенток (86 %) выявлен плоскоклеточный ороговевающий и неороговевающий рак, из них G3 и G2 – у 46 женщин (64 %). В 60 % (43 пациентки) отмечен экзофитный рост опухоли, в 17 % (12 больных) – эндофитный рост, в 23 % (17 пациенток) – смешанная форма поражения. У большинства больных (69 % – 50 женщин) отмечен влагалищно-параметральный вариант распространения опухоли, у 6 больных (8 %) – маточно-параметральный, у 12 пациенток (17 %) – изолированный влагалищный вариант. 4 пациентки (5,5 %) имели T1b2N0-1M0 стадии и были включены в исследование ввиду большого объема экзофитной опухоли. 24 пациентки (33 %) поступили в наш институт после выполненных круговых биопсий и конизаций шейки матки в различных учреждениях общей лечебной сети. При этом у 10 женщин конизация выполнена по опухоли (гистологически подтвержденное наличие раковых клеток по линии резекции), а у 14 пациенток глубина поражения в иссеченном конусе превышала 5 мм, т.е. фактически ни у одной больной до диагностической хирургической манипуляции диагноз рака шейки матки выставлен не был. Более того, 9 пациенток (12,5 % из общего количества больных) обратились в институт спустя 1–7 месяцев после родоразрешения через пораженную опухолью шейку матки. Набор в группы осуществлялся методом «случай-контроль». Пациентки контрольной и основной групп были сопоставимы по первичному статусу опухоли. На внедрение нового варианта неоадъювантной химиотерапии получено разрешение этического комитета РНИОИ. Все пациентки были детально информированы о способе, особенностях и возможных осложнениях предстоящего лечения. Получено информированное добровольное согласие больных на медицинское вмешательство. Эффект лечения оценивали через 3 недели после каждого проведенного курса ХТ: учитывали субъективные ощущения больных (спонтанные кровянистые выделения из влагалища, интенсивность болевого синдрома), проводили бимануальный и ректовагинальный осмотр, комбинированное УЗИ гениталий в режимах ЦДК и ЭДК, УЗИ забрюшинных лимфоузлов и органов брюшной полости, при необходимости выполняли КТ/МРТ. Токсические реакции дифференцировали по шкале NCCN. Для статистической обработки использовали стандартный пакет программ STATISTICA 6.
Результаты исследования и их обсуждение
В основной группе частичная регрессия опухоли отмечена после проведения 1–2 курсов НАХТ в 87 % случаев (34 пациентки). В подгруппе больных, получавших НАХТ в сочетании с плазмаферезом и аллокином-альфа, уже после первого курса радикально прооперированы 78 % больных. В контрольной группе в 76 % случаев (25 пациенток) частичная регрессия опухоли отмечена только после проведения 3 курсов НХТ. Таким образом количество курсов химиотерапии, необходимых для перевода опухоли в резектабельное состояние, у больных основной группы было достоверно меньше (р < 0,05). В то же время 3 пациенткам (8 %) основной группы и 9 пациенткам (27 %) контрольной группы (р < 0,05) в связи с недостаточной эффективностью 3 курсов неаодъювантной химиотерапии и невозможностью проведения хирургического этапа лечения в оптимальном объеме в последующем проведена химио-лучевая терапия.
Отмечено, что больные основной группы лечение переносили легче: гастроинтестинальная токсичность не превышала I степени и отмечена у 13 % больных; гематологической токсичности не было ни в одном случае. Таким образом, проведение индукционной химиотерапии в сочетании с плазмаферезом не приводило к нарушению интервального режима и не влияло на сроки проведения хирургического этапа, тогда как в контрольной группе у 27 % пациенток гематологическая токсичность III степени (в основном, за счет развития лейкопении и анемии) требовала изменения ритма и режима проводимого лечения. Развитие гастроинтестинальной токсичности II–III степени в группе больных, получавших стандартную химиотерапию, отмечено у 57,5 % больных, что требовало более длительного пребывания пациенток в стационаре и проведения дополнительной инфузионной детоксикационной и сопроводительной терапии. При оценке кожной токсичности выявлено, что алопеция у пациенток контрольной группы отмечена в 35 % наблюдений. В основной группы алопеция зарегистрирована только у двух больных. Гиперпигментация кожи была одинаково выраженной в обеих группах. Проведение плазмафереза и иммунотерапии не приводило к развитию клинически значимых осложнений.
Из 39 больных, получавших I этапом лечения НАХТ в сочетании с плазмаферезом, 36 пациенток (92 %) были прооперированы – им всем выполнена расширенная экстирпация матки с придатками (операция Piver III). В подгруппе больных, получавших помимо НАХТ и плазмафереза, неспецифическую иммунотерапию, прооперированы 100 % больных. В контрольной группе процент прооперированных больных составил 73 % (24 пациентки), при этом большинство больных получили 3 курса индукционной химиотерапии, а 5 пациенткам (15 %) контрольной группы для перевода в резектабельное состояние понадобилось еще и проведение дистанционной гамма терапии в СОД 20 Гр.
Лекарственный патоморфоз (ЛП) в опухоли отмечен у всех прооперированных пациенток основной группы, при этом у 25 пациенток (64 %) – ЛП II–III степени, у 5 человек (13 %) – ЛП IV степени. В контрольной группе превалировал ЛП I–II степени – в 55 % и 34 % соответственно, в 11 % наблюдений – ЛП III степени (р < 0,05).
Набор больных и анализ данных продолжается. На данный момент, анализируя сроки и частоту возникновения рецидивов и метастазов в обеих группах больных, можно сделать следующие предварительные заключения. Подгруппа пациенток с включением в программу индукционного лечения иммунотерапии находится под наблюдением только 15 месяцев. В подгруппе больных, получавших иммунотерапию, не зарегистрировано возобновление заболевания ни в одном случае. После завершения лечения рецидивы заболевания в контрольной группе и в первой подгруппе основной группы наблюдений возникли в сроки от 6 до 26 месяцев. Необходимо отметить, что регионарные рецидивы и метастазы отмечены только у больных с высоким риском прогрессирования заболевания: низкой степенью дифференцировки опухоли, метастатическим поражением тазовых лимфоузлов, опухолевыми эмболами в лимфатических и кровеносных сосудах. Ни в одном случае у прооперированных больных обеих групп не зарегистрирован рецидив в рубце влагалища. Регионарные рецидивы в контрольной группе диагностированы у 26 % больных в сроки от 6 до 19 месяцев после окончания лечения, тогда как в первой подгруппе основной группы этот показатель был значимо ниже и более отдален по времени возникновения (12 % в сроки от 14 до 26 месяцев). Возобновление опухолевого процесса в шейке матки в группе неоперированных больных, которым было проведено химио-лучевое лечение, отмечено через 18 месяцев у 1 больной (2,5 %) первой подгруппы основной группы и через 9–14 месяцев у 3 больных (12 %) контрольной группы. Метастазы в печень, кости, забрюшинные парааортальные и внутригрудные лимфоузлы отмечены у 14 % больных контрольной группы в сроки от 12 до 36 месяцев, тогда как в первой подгруппе основной группы отдаленные метастазы (в легкие и внутригрудные лимфоузлы) зарегистрированы не ранее 36 месяцев после окончания лечения у 3 больных (7,7 %). У одной больной основной группы (2,5 %) солитарный метастаз в надпочечник выявлен через 16 месяцев после окончания лечения.
Выводы
Таким образом, обобщая представленные данные, необходимо отметить, что включение в программу неоадъювантного лечения плазмафереза и курса иммунотерапии позволяет в более короткие сроки добиться регрессии опухоли без ухудшения состояния и самочувствия больных и привести их к оптимальному стандартному варианту хирургического лечения. Применение НАХТ в сочетании с плазмаферезом и иммунотерапией позволяет улучшить безрецидивную выживаемость больных, снизить частоту и выраженность осложнений специального лечения, отдалить возврат и метастазирование заболевания, что является главной целью противоопухолевого лечения больных местно-распространенными формами рака шейки матки.
Исследование выполнено при поддержке гранта Президента Российской Федерации МК-4427.2014.7 «Новые технологии молекулярной детоксикации и клеточной иммунотерапии в комплексе персонализированного лечения и реабилитации больных при злокачественных опухолях гениталий».
Рецензенты:
Неродо Г.А., д.м.н., профессор, гл. научный сотрудник отделения опухолей репродуктивной системы, ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России, г. Ростовна-Дону;
Тодоров С.С., д.м.н., зав. патологоанатомическим отделением, врач-патологоанатом, ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону.