Scientific journal
Fundamental research
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,749

PATHOGENETIC ROLE OF SURFACTANT PROTEIN SP-D AT DISEASES LUNGS AND AIRWAYS

Кalmatov R.K. 1 Zholdoshev S.T. 1 Karimova N.A. 1
1 Osh State University
It was performed the analysis of published data on the role of surfactant protein SP-D in the immunopathogenesis of pulmonary diseases and respiratory tract. It considered the immunomodulation mechanisms of this protein and indicated that SP-D is considered as a factor in the programming of macrophages, multifunctional structure allows it to act as a dual-control factor to determine the phenotype of macrophages and the duality of the immune response, enabling the activation of pro-inflammatory immune response or inflammatory focus. Results to date data on the structure of the surfactant protein D and particularly its interactions alveolar macrophages in different lung diseases suggests that the protein may be used not only as a marker of lung injury but also as an agent to impact pathogenetic links of the inflammatory response that discloses new opportunity to address the fundamental problems of clinical medicine.
surfactant
protein SP-D
lungs
alveolar macrophages
immunopathogenesis
1. Antonov A.G., Ryndin A.Ju. Surfaktant BL v kompleksnoj terapii respiratornyh narushenij u novorozhdennyh detej // Voprosy prakticheskoj pediatrii. 2007. T.2. no. 4. рр. 61–64.
2. Vasserman E.N., Ljamina S.V., Shimshelashvili Sh.L. i soavt. SP-D kontroliruet balans Th1 i Th2 citokinov i obladaet priznakami jendogennogo faktora reprogrammirovanija makrofagov // Fundamentalnye issledovanija. 2010. no. 6. рр. 28–36.
3. Vaujer R. Surfaktant v neonatologii. Profilaktika i lechenie respiratornogo distress-sindroma novorozhdennyh: per. s nem. M: Med.lit., 2011. 96 р.
4. Ljamina S.V., Kruglov S.V., Vedenikin T.Ju., Malyshev I.Ju. Novaja strategija upravlenija immunnym otvetom pri zabolevanijah legkih rol surfaktantnogo belka D kak bivalentnogo faktora reprogrammirovanija makrofagov // Fundamentalnye issledovanija. 2011. no. 1. рр. 90–98.
5. Ljamina S.V. Novaja strategija upravlenija immunnym otvetom pri zabolevanijah legkih // Terapevt. 2011. no. 2. рр. 47–48.
6. Malyshev I.Ju., Ljamina S.V., Shimshelashvili Sh.L., Vasserman E.N. Funkcionalnye otveta alveoljarnyh makrofagov, surfaktantnyj belok D i zabolevanija legkih // Pulmonologija. 2011. no. 3. рр. 101–107.
7. Rozenberg O.A. Legochnyj surfaktant i ego primenenie pri zabolevanijah legkih // Obshhaja reanimatologija. 2007. T.3, no. 1. рр. 66–77.
8. Filonenko T.G. Rol surfaktant-associirovannogo belka SP-A v sisteme mestnoj zashhity legkih // Patologija. 2012. no. 3. рр. 117.
9. Hamidullina L.I., Danilko K.V., Fajzullina R.M., Viktorova T.V. Polimorfizm genov belkov surfaktanta B i D kak faktor predraspolozhennosti k razvitiju dyhatelnyh narushenij u novorozhdennyh // Pediatrija. 2010. T. 89, no. 1. рр. 51–55.
10. Cvetkova O.A., Veselovskaja M.V. polimorfnye varianty gena surfaktantnogo belka S u bolnyh hronicheskoj obstruktivnoj boleznju legkih // Terapevticheskij arhiv. 2007. no. 9. рр. 65–69.
11. Atochina E.N., Beers M.F., Hawgood S. et al. Surfactant protein-D, a mediator of innate lung immunity, alters the products of nitric oxide metabolism // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2004. Vol. 30. рр. 271–279.
12. Atochina-Vasserman E.N., Kadire H., Tomer Y. et al. Selective inhibition of iNOS activity in vivo reverses inflammatory abnormalities in SP-D deficient mice // Journal of Immunology. 2007. Vol.179 (12). рр. 8090–8097.
13. Barrow A.D., Palarasah Y., Bugatti M. et al. OSCAR Is a Receptor for Surfactant Protein D That Activates TNF-α Release from Human CCR2+ Inflammatory Monocytes // J Immunol. 2015. Vol. 194 (7). рр. 3317–3326.
14. Cai G.Z., Griffin G., Senior R. et al. Recombinant SP-D carbohydrate recognition domain is a chemoattractant for human neutrophils // Am. J. Physiol. 1999. Vol. 276. рр. 131.
15. Cheng G., Ueda T., Numao T. et al. Increased levels of surfactant protein A and D in bronchoalveolar lavage fluids in patients with bronchial asthma // EurRespir J. 2000. Vol. 16. рр. 831–835.
16. Crouch E.C. Structure, biologic properties and expression of surfactant protein D // Biochim. Biophys. Acta. 1998. Vol. 1408. рр. 278–289.
17. Dodagatta-Marri E., Qaseem A.S., Karbani N. et al. Purification of surfactant protein D (SP-D) from pooled amniotic fluid and bronchoalveolar lavage // Methods Mol Biol. 2014. Vol. 1100. рр. 273–290.
18. Emmanouil P., Loukides S., Kostikas K. et al. Sputum and BAL Clara cell secretory protein and surfactant protein D levels in asthma // Allergy. 2015. Mar 2. [Epub ahead of print].
19. Hillaire M.L., van Eijk M., Vogelzang-van Trierum S.E. et al. Assessment of the antiviral properties of recombinant surfactant protein D against influenza B virus in vitro // Virus Res. 2015. Vol. 195. рр. 43–46.
20. Holmskov U., Lawson P., Teisner B. et al. Isolation and characterization of a new member of the scavenger receptor superfamily, glycoprotein-340 (gp-340), as a lung surfactant protein-D binding molecule // J. Biol. Chem. 1997. Vol. 272. рр. 13743.
21. Kati C., Alacam H., Duran L. et al. The effectiveness of the serum surfactant protein D (Sp-D) level to indicate lung injury in pulmonary embolism // Clin. Lab. 2014. Vol. 60(9). рр. 1457–1364.
22. LeVine A.M., Whitsett J.A., Gwozdz J.A. et al. Distinct effects of surfactant protein A or D deficiency during bacterial infection on the lung // J. Immunol. 2000. Vol.165. рр. 3934–3940.
23. Lock-Johansson S., Vestbo J., Sorensen G.L. Surfactant protein D, Club cell protein 16, Pulmonary and activation-regulated chemokine, C-reactive protein, and Fibrinogen biomarker variation in chronic obstructive lung disease // Respir. Res. 2014. Vol. 15(1). рр. 147.
24. Madan T., Kishore U., Shah A. et al. Lung surfactant proteins A and D can inhibit specific IgE binding to the allergens of Aspergillusfumigatus and block allergen-induced histamine release from human basophils // Clin. Exp. Immunol. 1997. Vol. 110. рр. 241.
25. Ogasawara Y., McCormack F., Mason R., Voelker D. Chimeras of surfactant proteins A and D identify the carbohydrate recognition domains as essential for phospholipid interaction // J. Biol. Chem. 1994. Vol. 269. рр. 29785.
26. Sato S., Hanibuchi M., Fukuya A. et al. Idiopathic pleuroparenchymalfibroelastosis is characterized by an elevated serum level of surfactant protein-D, but Not Krebs von den Lungen-6 // Lung. 2014. Vol. 192 (5). рр. 711–717.
27. Sin D.D., Pahlavan P.S., Man P.S. Surfactant Protein D: A Lung Specific Biomarker in COPD: Potential Biological Roles of SP-D in COPD // Ther. Adv. Resp. Dis. 2008. Vol. 2 (2). рр. 65–74.
28. Xu J., Singhera G.K., Dorscheid D.R. Expression of surfactant protein D in airways of asthmatics and interleukin-13 modulation of surfactant protein D in human models of airway epithelium // Respir. Res. 2015. Vol. 16 (1). рр. 26.
29. Yao H.Y., Wang W., Zhang P.H. et al. Determination and clinical significance of serum surfactant proteins A and D in children with bronchiolitis // Zhongguo Dang Dai ErKeZaZhi. 2013. Vol. 15 (11). рр. 987–989.
30. Yoshida M., KorfhagenTh.R., Whitsett J.A. Surfactant Protein D Regulates NF-B and Matrix Metalloproteinase Production in Alveolar Macrophages via Oxidant-Sensitive Pathways // The Journal of Immunology. 2001. Vol. 166. рр. 7514–7519.

Легочный сурфактант (ЛС) представляет собой липопротеидный комплекс, покрывающий поверхность альвеолярного эпителия, располагающийся на границе раздела фаз «воздух – гликокаликс» [1, 7]. Впервые сурфактант был описан более 60 лет назад, при этом было установлено, что жидкость бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) новорожденных с болезнью гиалиновых мембран в меньшей степени способна уменьшать поверхностное натяжение, чем жидкость БАЛ здоровых детей. Заболевание впоследствии получило название респираторный дистресс-синдром новорожденных [3].

В настоящее время известно, что ЛС синтезируется альвеолоцитами второго типа, хранится в ламеллярных тельцах, секретируется в альвеолярное пространство. Важнейшим свойством сурфактанта является его способность снижать поверхностное натяжение на границе «воздух – вода», что значительно снижает усилие мышц грудной клетки при осуществлении вдоха [7]. В последние десятилетия выяснены и изучены новые свойства ЛС, в частности описаны барьерные свойства, а также описано его участие в реализации свойств локального иммунитета [7, 8]. Дефицит и/или качественные изменения ЛС установлены при целом ряде заболеваний и патологических состояний: пневмонии, РДС новорожденных, бронхиальной астпе, остром респираторном дистресс-синдроме, кистофиброзе поджелудочной железы, ССД, идиопатическом фиброзирующем альвеолите, ателектазах, ХОБЛ, туберкулезе, саркоидозеи, других заболеваниях [4, 5, 10, 26].

Важнейшая роль в развитии иммунного ответа при заболеваниях легких с воспалительным компонентом принадлежит альвеолярным макрофагам (АМ), при этом в качестве ключевого регулятора функций АМ выступает сурфактантный белок D (SP-D), изменения уровней которого выявлены или интенсивно изучаются при всех вышеперечисленных патологиях.

Цель работы – анализ литературных данных о роли сурфактантного белка SP-D в иммунопатогенезе заболеваний легких и дыхательных путей.

SP-D представляет собой многомерные Са2+-связывающие лектины, вырабатывающиеся альвеолоцитами II типа и нецилиарными клетками бронхиол легких — клетками Клара [18, 29]. Высокое содержание глицина (22 %), гидроксипролина и гидроксилизина в аминокислотном составе SP-D указывает на то, что белок имеет коллагеноподобную структуру, и SP-D наряду с SP-A, конглютинами, бычьим коллектином-43 и маннозосвязывающим лектином принадлежит к семейству коллектинов, являясь членом С-типа семейства лектинов. Основная функция легочных коллектинов заключается в модулировании защитных функций и воспаления [16, 21].

Мономер белка SP-D имеет молекулярную массу 43 кДа, состоит из 375 аминокислот, включает 4 домена: NH2-хвостовой домен, коллагеноподобный домен, домен «шейки» и С-концевой лектиновый домен «головки», распознающий COOH-группы углеводов и лектин С-типа [6]. Охарактеризован предполагаемый рецептор для SP-D – GP-340 [20].

SP-D существует в различных олигомерных состояниях: в форме мономера, тримера, додекамера или мультимера [4, 5]. Такая мультифункциональная структура SP-D способствует реализации целого ряда функций, в первую очередь обеспечивает возможность активации иммунного ответа как провоспалительной, так и противовоспалительной направленности [9]. Такая двойственность эффектов обусловлена тем, что олигомерные формы SP-D альтернативно воздействуют на функциональную АМ, поскольку мультимеры и додекамеры SP-D взаимодействуют с одним типом рецепторов на поверхности клеток, обеспечивая противовоспалительную направленность иммунного ответа, в то время как S-нитрозилированные тримеры и мономеры, взаимодействуя с другими рецепторами, активируют провоспалительный путь [5, 8].

Показано, что отсутствие гена SP-D у мышей приводит к выраженному воспалению в легких наряду с усилением восприимчивости экспериментальных животных к инфекциям [19]. В легких мышей, лишенных гена SP-D, наблюдалась выраженная инфильтрация макрофагов, нейтрофилов и лимфоцитов в перибронхиальных и периваскулярных областях [17].

Полагают, что имуномодулирующее действие SP-D реализуется путем ингибирования пролиферации Т-лимфоцитов и продукции интерлейкина (ИЛ)-2, а также за счет способности белка ингибировать связывание специфических IgE и блокировать аллерген-индуцированный выброс гистамина из базофилов [24].

Кроме того, SP-D вовлечен в легочный гомеостаз. In vitro было продемонстрировано, что белок взаимодействует с фосфо- и гликолипидами клеток [25]. В отсутствие микробных лигандов SP-D связывается непосредственно с альвеолярными макрофагами, являясь, таким образом, посредником генерации кислородных радикалов, а также действует как мощный стимулятор хемотаксиса для фагоцитов [4, 14].

Усиление клеточной инфильтрации тканей легких сопровождается увеличением размеров макрофагов, что в свою очередь связывают с усилением оксидантного стресса в легких. Это предположение было подтверждено тем, что в АМ, выделенных у мышей с генотипом SP-D (–/–), интенсивность процессов свободнорадикального окисления была в 10 раз выше, чем в нормальных макрофагах, о чем свидетельствовало возрастание концентрации перекиси водорода. Установлено, что SP-D проявляет антиоксидантные свойства, способствуя снижению образования свободных радикалов [30].

В экспериментах при моделировании воспаления в легких мышей, лишенных гена SP-D, было выявлено возрастание экспрессии индуцибельной NO-синтазы (iNOS) и продукции NO. Показано, что ингибирование iNOS у SP-D (–/–) мышей сопровождалось уменьшением выраженности воспаления и увеличением количества клеток в бронхоальвеолярном лаваже [11]. В свою очередь NO может контролировать эффекты SP-D [12].

Таким образом, результаты экспериментов, полученные на SP-D (–/–) мышах, свидетельствовали о том, что патогенетическими факторами ХОБЛ, опосредующими влияние снижения уровня SP-D, являются усиление оксидативного стресса, а также процессы апоптоза и некроза в легких [13, 15].

На уровне макрофага формируется механизм положительной обратной связи, который, при необходимости, обеспечивает быстрый адекватный ответ клеток, запускающий механизмы врожденного иммунитета, способствующие элиминации и уничтожению патогена. В то же время при нарушениях системы регуляции может провоцироваться чрезмерная активность процессов воспаления, что будет проявляться клинически обострениями заболевания [4].

SP-D рассматривают в качестве фактора программирования макрофагов. Под влиянием тримеров, а также мономеров этого белка макрофаги приобретают преимущественно провоспалительный М1 фенотип, что характеризуется усилением продукции оксида азота (NO) и провоспалительных цитокинов. В то же время действие мультимеров SP-D способствует формированию антивоспалительного фенотипа – М2, который характеризуется подавлением продукции NO и снижением выработки провоспалительных цитокинов [2].

В целом мультифункциональная структура белка позволяет SP-D выступать в качестве бивалентного фактора контроля фенотипа макрофагов и определять двойственность иммунного ответа, обеспечивая возможность активации иммунного ответа провоспалительной или противовоспалительной направленности.

В настоящее время описаны изменения уровня SP-D при различных заболеваниях легких, полученные данные позволяют исследователям утверждать, что белок может быть использован не только как маркер поражения легочной ткани, но и в качестве вещества, оказывающего влияние на ключевые звенья патогенеза воспалительной реакции [4, 22].

В последние годы активно изучаются молекулярные механизмы воспаления в легких с целью разработки методов лечения ряда заболеваний, что особенно актуально в связи с увеличением заболеваемости бронхиальной астмой, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), саркоидозом, инфекционными заболеваниями органов дыхательных путей [28].

Показано, что у пациентов с ХОБЛ АМ по сравнению со здоровыми людьми имеют выраженный М1 фенотип, что обусловливает направленность иммунного ответа по Th1-пути.

Полагают, что снижение содержания SP-D при заболеваниях легких может быть связано с тем, что АМ могут поглощать и разрушать SP-D [27] и/или с тем, что из-за повреждения легочного эпителия и нарушения проницаемости капилляров, характерного для процесса воспаления, SP-D попадает в системный кровоток, что подтверждается увеличением уровня белка в сыворотке. В свою очередь уменьшение концентрации SP-D в легких при ХОБЛ приводит к повышенной восприимчивости органа к инфекциям, а последующая колонизация микроорганизмами увеличивает риск обострений ХОБЛ и прогрессирование заболевания [3, 23].

Заключение

В настоящее время актуальной задачей остается определение маркеров воспаления и повреждения легких и дыхательных путей, с учетом роли воспаления в патогенезе заболеваний легких и возрастания заболеваемости болезнями системы дыхания. К настоящему времени показано, что разные олигомерные формы SP-D альтернативно влияют на активность и функции альвеолярных макрофагов, что связано со способностью мультимеров и додекамеров этого белка к взаимодействию с разными типами рецепторов на поверхности АМ.

Анализ роли SP-D в регуляции функций макрофагов свидетельствует о том, что белок представляет собой уникальный фактор альтернативного репрограммирования клеток, способный программировать макрофаги и на М1, и на М2 фенотип, вследствие чего SP-D рассматривают в качестве бивалентного регулятора воспаления в легких и дыхательных путях.

Полученные к настоящему времени данные о структуре сурфактантного белка D и особенностях его взаимодействия альвеолярными макрофагами при различных заболеваниях легких свидетельствуют о том, что белок может быть использован не только как маркер повреждения легких, но и как агент воздействия на патогенетические звенья воспалительной реакции, что раскрывает новые возможности для решения фундаментальных проблем клинической медицины. Особенности продукции белка, его роль и функции подлежат дальнейшему изучению. Результаты такого рода исследований, безусловно, откроют новые перспективы для поиска патогенетически обоснованных направлений диагностики и лечения заболеваний легких и верхних дыхательных путей.

Рецензенты:

Шатманов С.Т., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой «Гистология, патанатомия», медицинский факультет, ОшГУ, г. Ош;

Шамшиев А.А., д.м.н., профессор, кафедры «Хирургия», координатор здравоохранения, факультет последипломного медицинского образования ОшГУ, ЦСМ № 1, г. Ош.