Легочный сурфактант (ЛС) представляет собой липопротеидный комплекс, покрывающий поверхность альвеолярного эпителия, располагающийся на границе раздела фаз «воздух – гликокаликс» [1, 7]. Впервые сурфактант был описан более 60 лет назад, при этом было установлено, что жидкость бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) новорожденных с болезнью гиалиновых мембран в меньшей степени способна уменьшать поверхностное натяжение, чем жидкость БАЛ здоровых детей. Заболевание впоследствии получило название респираторный дистресс-синдром новорожденных [3].
В настоящее время известно, что ЛС синтезируется альвеолоцитами второго типа, хранится в ламеллярных тельцах, секретируется в альвеолярное пространство. Важнейшим свойством сурфактанта является его способность снижать поверхностное натяжение на границе «воздух – вода», что значительно снижает усилие мышц грудной клетки при осуществлении вдоха [7]. В последние десятилетия выяснены и изучены новые свойства ЛС, в частности описаны барьерные свойства, а также описано его участие в реализации свойств локального иммунитета [7, 8]. Дефицит и/или качественные изменения ЛС установлены при целом ряде заболеваний и патологических состояний: пневмонии, РДС новорожденных, бронхиальной астпе, остром респираторном дистресс-синдроме, кистофиброзе поджелудочной железы, ССД, идиопатическом фиброзирующем альвеолите, ателектазах, ХОБЛ, туберкулезе, саркоидозеи, других заболеваниях [4, 5, 10, 26].
Важнейшая роль в развитии иммунного ответа при заболеваниях легких с воспалительным компонентом принадлежит альвеолярным макрофагам (АМ), при этом в качестве ключевого регулятора функций АМ выступает сурфактантный белок D (SP-D), изменения уровней которого выявлены или интенсивно изучаются при всех вышеперечисленных патологиях.
Цель работы – анализ литературных данных о роли сурфактантного белка SP-D в иммунопатогенезе заболеваний легких и дыхательных путей.
SP-D представляет собой многомерные Са2+-связывающие лектины, вырабатывающиеся альвеолоцитами II типа и нецилиарными клетками бронхиол легких — клетками Клара [18, 29]. Высокое содержание глицина (22 %), гидроксипролина и гидроксилизина в аминокислотном составе SP-D указывает на то, что белок имеет коллагеноподобную структуру, и SP-D наряду с SP-A, конглютинами, бычьим коллектином-43 и маннозосвязывающим лектином принадлежит к семейству коллектинов, являясь членом С-типа семейства лектинов. Основная функция легочных коллектинов заключается в модулировании защитных функций и воспаления [16, 21].
Мономер белка SP-D имеет молекулярную массу 43 кДа, состоит из 375 аминокислот, включает 4 домена: NH2-хвостовой домен, коллагеноподобный домен, домен «шейки» и С-концевой лектиновый домен «головки», распознающий COOH-группы углеводов и лектин С-типа [6]. Охарактеризован предполагаемый рецептор для SP-D – GP-340 [20].
SP-D существует в различных олигомерных состояниях: в форме мономера, тримера, додекамера или мультимера [4, 5]. Такая мультифункциональная структура SP-D способствует реализации целого ряда функций, в первую очередь обеспечивает возможность активации иммунного ответа как провоспалительной, так и противовоспалительной направленности [9]. Такая двойственность эффектов обусловлена тем, что олигомерные формы SP-D альтернативно воздействуют на функциональную АМ, поскольку мультимеры и додекамеры SP-D взаимодействуют с одним типом рецепторов на поверхности клеток, обеспечивая противовоспалительную направленность иммунного ответа, в то время как S-нитрозилированные тримеры и мономеры, взаимодействуя с другими рецепторами, активируют провоспалительный путь [5, 8].
Показано, что отсутствие гена SP-D у мышей приводит к выраженному воспалению в легких наряду с усилением восприимчивости экспериментальных животных к инфекциям [19]. В легких мышей, лишенных гена SP-D, наблюдалась выраженная инфильтрация макрофагов, нейтрофилов и лимфоцитов в перибронхиальных и периваскулярных областях [17].
Полагают, что имуномодулирующее действие SP-D реализуется путем ингибирования пролиферации Т-лимфоцитов и продукции интерлейкина (ИЛ)-2, а также за счет способности белка ингибировать связывание специфических IgE и блокировать аллерген-индуцированный выброс гистамина из базофилов [24].
Кроме того, SP-D вовлечен в легочный гомеостаз. In vitro было продемонстрировано, что белок взаимодействует с фосфо- и гликолипидами клеток [25]. В отсутствие микробных лигандов SP-D связывается непосредственно с альвеолярными макрофагами, являясь, таким образом, посредником генерации кислородных радикалов, а также действует как мощный стимулятор хемотаксиса для фагоцитов [4, 14].
Усиление клеточной инфильтрации тканей легких сопровождается увеличением размеров макрофагов, что в свою очередь связывают с усилением оксидантного стресса в легких. Это предположение было подтверждено тем, что в АМ, выделенных у мышей с генотипом SP-D (–/–), интенсивность процессов свободнорадикального окисления была в 10 раз выше, чем в нормальных макрофагах, о чем свидетельствовало возрастание концентрации перекиси водорода. Установлено, что SP-D проявляет антиоксидантные свойства, способствуя снижению образования свободных радикалов [30].
В экспериментах при моделировании воспаления в легких мышей, лишенных гена SP-D, было выявлено возрастание экспрессии индуцибельной NO-синтазы (iNOS) и продукции NO. Показано, что ингибирование iNOS у SP-D (–/–) мышей сопровождалось уменьшением выраженности воспаления и увеличением количества клеток в бронхоальвеолярном лаваже [11]. В свою очередь NO может контролировать эффекты SP-D [12].
Таким образом, результаты экспериментов, полученные на SP-D (–/–) мышах, свидетельствовали о том, что патогенетическими факторами ХОБЛ, опосредующими влияние снижения уровня SP-D, являются усиление оксидативного стресса, а также процессы апоптоза и некроза в легких [13, 15].
На уровне макрофага формируется механизм положительной обратной связи, который, при необходимости, обеспечивает быстрый адекватный ответ клеток, запускающий механизмы врожденного иммунитета, способствующие элиминации и уничтожению патогена. В то же время при нарушениях системы регуляции может провоцироваться чрезмерная активность процессов воспаления, что будет проявляться клинически обострениями заболевания [4].
SP-D рассматривают в качестве фактора программирования макрофагов. Под влиянием тримеров, а также мономеров этого белка макрофаги приобретают преимущественно провоспалительный М1 фенотип, что характеризуется усилением продукции оксида азота (NO) и провоспалительных цитокинов. В то же время действие мультимеров SP-D способствует формированию антивоспалительного фенотипа – М2, который характеризуется подавлением продукции NO и снижением выработки провоспалительных цитокинов [2].
В целом мультифункциональная структура белка позволяет SP-D выступать в качестве бивалентного фактора контроля фенотипа макрофагов и определять двойственность иммунного ответа, обеспечивая возможность активации иммунного ответа провоспалительной или противовоспалительной направленности.
В настоящее время описаны изменения уровня SP-D при различных заболеваниях легких, полученные данные позволяют исследователям утверждать, что белок может быть использован не только как маркер поражения легочной ткани, но и в качестве вещества, оказывающего влияние на ключевые звенья патогенеза воспалительной реакции [4, 22].
В последние годы активно изучаются молекулярные механизмы воспаления в легких с целью разработки методов лечения ряда заболеваний, что особенно актуально в связи с увеличением заболеваемости бронхиальной астмой, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), саркоидозом, инфекционными заболеваниями органов дыхательных путей [28].
Показано, что у пациентов с ХОБЛ АМ по сравнению со здоровыми людьми имеют выраженный М1 фенотип, что обусловливает направленность иммунного ответа по Th1-пути.
Полагают, что снижение содержания SP-D при заболеваниях легких может быть связано с тем, что АМ могут поглощать и разрушать SP-D [27] и/или с тем, что из-за повреждения легочного эпителия и нарушения проницаемости капилляров, характерного для процесса воспаления, SP-D попадает в системный кровоток, что подтверждается увеличением уровня белка в сыворотке. В свою очередь уменьшение концентрации SP-D в легких при ХОБЛ приводит к повышенной восприимчивости органа к инфекциям, а последующая колонизация микроорганизмами увеличивает риск обострений ХОБЛ и прогрессирование заболевания [3, 23].
Заключение
В настоящее время актуальной задачей остается определение маркеров воспаления и повреждения легких и дыхательных путей, с учетом роли воспаления в патогенезе заболеваний легких и возрастания заболеваемости болезнями системы дыхания. К настоящему времени показано, что разные олигомерные формы SP-D альтернативно влияют на активность и функции альвеолярных макрофагов, что связано со способностью мультимеров и додекамеров этого белка к взаимодействию с разными типами рецепторов на поверхности АМ.
Анализ роли SP-D в регуляции функций макрофагов свидетельствует о том, что белок представляет собой уникальный фактор альтернативного репрограммирования клеток, способный программировать макрофаги и на М1, и на М2 фенотип, вследствие чего SP-D рассматривают в качестве бивалентного регулятора воспаления в легких и дыхательных путях.
Полученные к настоящему времени данные о структуре сурфактантного белка D и особенностях его взаимодействия альвеолярными макрофагами при различных заболеваниях легких свидетельствуют о том, что белок может быть использован не только как маркер повреждения легких, но и как агент воздействия на патогенетические звенья воспалительной реакции, что раскрывает новые возможности для решения фундаментальных проблем клинической медицины. Особенности продукции белка, его роль и функции подлежат дальнейшему изучению. Результаты такого рода исследований, безусловно, откроют новые перспективы для поиска патогенетически обоснованных направлений диагностики и лечения заболеваний легких и верхних дыхательных путей.
Рецензенты:
Шатманов С.Т., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой «Гистология, патанатомия», медицинский факультет, ОшГУ, г. Ош;
Шамшиев А.А., д.м.н., профессор, кафедры «Хирургия», координатор здравоохранения, факультет последипломного медицинского образования ОшГУ, ЦСМ № 1, г. Ош.