Тиоктовая (липоевая) кислота – лекарственное средство, нормализующее обмен веществ в организме, оказывающее гепатопротекторное действие, являющееся природным антиоксидантом [1, 3]. Субстанция тиоктовой кислоты представляет собой желтый кристаллический порошок без запаха, либо со слабым характерным запахом, горьковатого вкуса, практически нерастворимый в воде, растворимый в 96 % спирте, метаноле, хлороформе, диметилформамиде. Температура плавления тиоктовой кислоты от 58,5 °С до 62 °С [5, 6]. В Российской Федерации зарегистрированы субстанции тиоктовой кислоты отечественного производства ОАО «Марбиофарм» (Россия), а также Laboratorio chemical internazionale spa (Италия), Шанхай Модерн Фармасьютикал Ко. Лтд (Китай), Джангсу Тоухоуп Фармасьютикал Ко. Лтд (Китай) [2]. Для технологии получения таблеток тиоктовой кислоты важной характеристикой является термическая стабильность субстанции, которая в настоящей работе была изучена совмещенным методом термогравиметрии и дифференциальной сканирующей калориметрии, а также низкотемпературной дифференциальной сканирующей калориметрии.
Цель исследования: изучить термическую стабильность субстанций тиоктовой кислоты отечественного производства ОАО «Марбиофарм» (Россия) и импортной – на примере Laboratorio chemical internazionale spa (Италия).
Материалы и методы исследования
Липоевая кислота ОАО «Марбиофарм» Россия, номер серии (партии) 120411 (образец 1), Альфа-липоевая кислота Laboratorio chemical internazionale spa (Италия), номер серии (партии) 130123 (образец 2).
Методы исследования: изучение термической стабильности проводилось совмещенным методом термогравиметрии (ТГ) и дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК)(ТГ-ДСК) с помощью микротермоанализатора NETZSCH STA 449C Jupiter в интервале температур 30–300 °С. Процесс плавления субстанций был изучен в диапазоне температур 20–170 °С с помощью низкотемпературного дифференциального сканирующего калориметра NETZSCH DSC 204F1 Phoenix. Все измерения проводили в динамической атмосфере аргона со скоростью нагрева 10 °С/мин. Ошибка определения температуры плавления составила 0,5 °С. Для проверки воспроизводимости плавления субстанций производили двукратный нагрев. Массы образцов находились в интервале 10,4–11,7 мг для ТГ-ДСК анализа и 7,3 и 8,0 мг для низкотемпературного ДСК анализа.
Результаты исследования и их обсуждение
Термостабильность и теплофизические свойства образцов субстанций тиоктовой кислоты были изучены в интервале температур 30–300 °С в инертной атмосфере с помощью совмещенного метода ТГ-ДСК. Преимущество синхронного метода заключается в том, что изменение массы и тепловые эффекты измеряются на одном образце за одно измерение в одной системе [4]. Результаты анализа представлены на рис. 1 и 2. Потеря массы образцами в интервале температур 30–180 °С не наблюдается, что свидетельствует об отсутствии низкомолекулярных летучих компонентов в составе субстанций. Дальнейшая потеря массы образцами связана с их термической деструкцией, которая протекает в 2 ступени. На первом этапе, до температуры 213 °С, происходит небольшая потеря массы, которая составляет 2,63 % для образца 1 и 1,27 % для образца 2. Дальнейший нагрев образцов до температуры 300 °С приводит к резкому уменьшению массы, которое составляет 66,12 % для образца 1 и 70,78 % для образца 2. Таким образом, было показано, что исследованные образцы субстанций липоевой кислоты не содержат в своем составе примесей летучих компонентов и не претерпевают термического разложения вплоть до температуры 180 °С.
Температуры плавления субстанций составляют 61,5 °С для образца субстанции липоевой кислоты ОАО «Марбиофарм» (Россия) и 61,7 °С для образца субстанции альфа-липоевой кислоты Laboratorio chemical internazionale spa (Италия), что соответствует предъявляемым требованиям. Эндоэффекты на кривых ДСК в интервале температур 200–300 °С связаны с термическим разложением изученных образцов тиоктовой кислоты.
Для более детального анализа тепловых эффектов фазовых переходов был использован метод низкотемпературной дифференциальной сканирующей калориметрии. Результаты ДСК анализа изученных субстанций в интервале температур 20–170 °С представлены на рис. 3 и 4.
Температуры плавления, определенные методом низкотемпературной ДСК хорошо согласуются с температурами, определенными методом ТГ-ДСК анализа (таблица). Полученные значения соответствуют предъявляемым требованиям и могут быть использованы при обосновании температурного режима процессов в производстве таблеток тиоктовой кислоты.
На ДСК кривых повторного нагрева изученных образцов не фиксируются какие либо фазовые переходы, что может быть связано с аморфизацией препаратов в процессе охлаждения.
Рис. 1. Результаты ТГ-ДСК анализа субстанции липоевой кислоты ОАО «Марбиофарм» (Россия) – образец 1, номер серии (партии) 120411 в динамической атмосфере аргона 75 мл/мин, в интервале температур 30–300 °С. Скорость нагрева 10 °С/мин
Рис. 2. Результаты ТГ-ДСК анализа субстанции альфа-липоевой кислоты Laboratorio chemical internazionale spa (Италия) – образец 2, номер серии (партии) 130123 в динамической атмосфере аргона 75 мл/мин, в интервале температур 30–300 °С. Скорость нагрева 10 °С/мин
Значения температур плавления образцов субстанций липоевой кислоты ОАО «Марбиофарм» (Россия) – образец 1, номер серии (партии) 120411 и альфа-липоевой кислоты Laboratorio chemica internazionale spa (Италия) – образец 2, номер серии (партии) 130123
|
Метод |
Температура плавления образца 1, °С |
Температура плавления образца 2, °С |
|
ТГ-ДСК |
61,5 |
61,7 |
|
Низкотемпературная ДСК |
61,6 |
61,9 |
Рис. 3. Результаты первого и второго нагревов субстанции липоевой кислоты ОАО «Марбиофарм» (Россия) – образец 1, номер серии (партии) 120411, полученные с помощью низкотемпературного ДСК анализа в динамической атмосфере аргона 150 мл/мин, в интервале температур 20–170 °С. Скорость нагрева 10 °С/мин
Рис. 4. Результаты первого и второго нагревов субстанции альфа-липоевой кислоты Laboratorio chemica internazionale spa (Италия) – образец 2, номер серии (партии) 130123, полученные с помощью низкотемпературного ДСК анализа в динамической атмосфере аргона 150 мл/мин, в интервале температур 20–170 °С. Скорость нагрева 10 °С/мин
Значения энтальпий плавления изученных субстанций составляют 137,2 Дж/г и 146,5 Дж/г для субстанций липоевой кислоты ОАО «Марбиофарм» (Россия) – образец 1, номер серии (партии) 120411 и альфа-липоевой кислоты Laboratorio chemica internazionale spa (Италия) – образец 2, номер серии (партии) 130123, соответственно. Разница в значениях не превышает 7 %, что свидетельствует о практически полной идентичности изученных образцов.
Заключение
1. Термическая стабильность субстанций тиоктовой кислоты ОАО «Марбиофарм» (Россия) и Laboratorio chemical internazionale spa (Италия) изучена совмещенным методом термогравиметрии и дифференциальной сканирующей калориметрии. Показано, что исследованные образцы субстанций не претерпевают термического разложения вплоть до температуры 180 °С.
2. Температуры плавления обоих образцов субстанций находятся в пределах ошибки метода определения. Энтальпии плавления образцов отличаются незначительно. Субстанции тиоктовой кислоты производства ОАО «Марбиофарм» (Россия) и Laboratorio chemical internazionale spa (Италия) соответствуют требованиям, предъявляемым Фармакопеями, и могут быть использованы при производстве таблеток тиоктовой кислоты.
Работа частично выполнена за счет средств субсидии, выделенной в рамках государственной поддержки Казанского (Приволжского) федерального университета в целях повышения его конкурентоспособности среди ведущих мировых научно-образовательных центров.
Рецензенты:
Абдуллина С.Г., д.фарм.н., профессор кафедры фармацевтической химии с курсами токсикологической и аналитической химии Казанского государственного медицинского университета, г. Казань;
Камаева С.С., д.фарм.н., доцент кафедры фармацевтической технологии Казанского государственного медицинского университета, г. Казань.