Сиропы – одна из наиболее удобных пероральных лекарственных форм в педиатрической практике. Сиропы, представляющие собой растворы лекарственных и вспомогательных веществ, являются с биофармацевтической точки зрения наиболее физиологичными и эффективными лекарственными формами, при этом лекарственные вещества, будучи растворёнными, быстрее всасываются [2, 12].
Однако в нормативной документации отсутствуют единые требования к сиропам. Отраслевой стандарт ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» (прил. 1) даёт следующее определение сиропов – это жидкая лекарственная форма для внутреннего применения, представляющая собой концентрированный раствор различных сахаров, а также их смеси с лекарственными веществами [12]. Согласно определению ГФ X «сиропы – густоватые, прозрачные сладкого вкуса жидкости для внутреннего употребления, имеющие в зависимости от состава различный вкус и запах. Для приготовления сиропов, содержащих лекарственные вещества, и фруктовых сиропов используют сахарный сироп, полученный растворением сахара в воде. Сиропы готовят путём смешивания сахарного сиропа с лекарственными экстрактами, настойками или фруктовыми пищевыми экстрактами». Анализ состава зарегистрированных сиропов позволяет сделать вывод о том, что в настоящее время в данной лекарственной форме основы сиропов представлены растворами углеводов, многоатомных спиртов или их сочетаний. В качестве основ традиционно используются сахароза, глюкоза, фруктоза, сорбит, маннит, мальтитол, ксилит [12]. При необходимости к сиропам добавляют консерванты (спирт, нипагин, нипазол, кислоту сорбиновую) или другие консервирующие вещества, разрешенные к медицинскому применению [1, 14]. Хранят сиропы в наполненной доверху и хорошо укупоренной стеклянной таре, обеспечивающей стабильность в течение указанного срока годности в прохладном и, если необходимо, в защищенном от света месте [6].
Исходя из вышесказанного можно заключить, что в настоящее время приведённое в ГФ Х определение сиропов устарело. Следовательно, изучив ведущие фармакопеи мира, при разработке составов сиропов и оценке их качества мы решили ориентироваться на требования Американской Фармакопеи и Фармакопеи Казахстана, так как требования к сиропам, описанные в них, позволяют расширить номенклатуру вводимых в сиропы вспомогательных веществ и регламентировать характеристики по оценке качества разработанных лекарственных форм.
Методологический подход при разработке сиропов включал три последовательных этапа: информационно-теоретический; исследовательский и идентификационно-аналитический.
На первом этапе исследований (информационно-теоретическом) проводился анализ литературных данных и современного состояния рынка сиропов с целью выбора лекарственных веществ, а также с целью выявления номенклатуры наиболее часто использующихся вспомогательных веществ в зарегистрированных препаратах и изучения требований, предъявляемых к детским лекарственным формам, которыми необходимо руководствоваться при их разработке.
Следующий этап (исследовательский) заключался в выборе вспомогательных веществ, разработке состава сиропа и его технологии и в биофармацевтической оценке лекарственной формы. Данный этап можно структурировать следующим образом: изучение физико-химических свойств лекарственных веществ; выбор входящих в сироп компонентов и обоснование их количеств; изучение совместимости компонентов сиропа; изучение плотности и вязкости сиропа; отработка технологии сиропа; изучение фармацевтической доступности лекарственных веществ из сиропа in vitro; исследование in vivo с корреляционной оценкой данных с экспериментами in vitro.
На третьем этапе исследований (идентификационно-аналитическом) проводилась оценка качества лекарственной формы, разработка методик анализа полученных сиропов, установление их сроков годности и разработка соответствующей нормативной документации.
Реализация данного методологического подхода осуществлялась, например, при получении сиропа дезлоратадина. Лечение различных проявлений аллергии является серьезной проблемой для современной медицины. Аллергия в настоящее время рассматривается как сложное системное иммунное расстройство, которое включает много уровней клеточной и гуморальной регуляции. Дезлоратадин является самым сильным блокатором Н1-гистаминовых рецепторов среди всех известных антигистаминных препаратов, оказывает селективный блокирующий эффект, при этом седативного воздействия не отмечается, так как через гематоэнцефалический барьер дезлоратадин не проникает, оказывает стабильный высокий терапевтический эффект и имеет высокий уровень безопасности [11].
На фармацевтическом рынке отсутствует сироп дезлоратадина отечественного производства, что обусловило необходимость разработки данной лекарственной формы. Импортный оригинальный препарат (сироп «Эриус») содержит в составе сахарозу, использование которой в лекарственных формах для лечения аллергических заболеваний нецелесообразно. Таким образом, разработка антигистаминного сиропа дезлоратадина с иной комбинацией вспомогательных веществ является весьма актуальной, так как позволит получить лекарственную форму значительно дешевле по цене и не уступающую по фармакологическому действию импортному препарату.
Разработка сиропа проводилась последовательно согласно методологическому подходу. Анализ литературных данных позволил выявить следующие закономерности. Доля сиропов на фармацевтическом рынке невелика. По данным Государственного реестра лекарственных средств РФ количество сиропов как лекарственной формы от общего числа зарегистрированных в России препаратов составляет менее 1 %, однако за последние несколько лет потребность в сиропах увеличилась, так как для детей они являются наиболее предпочтительной лекарственной формой, что говорит об относительной новизне данной лекарственной формы для отечественного фармацевтического рынка [3].
Далее проводился подбор вспомогательных веществ, которые выбирались с учётом физико-химических свойств дезлоратадина и по принципу большего числа положительных эффектов у компонентов. В качестве основного вспомогательного вещества для сиропа использовали сорбит. Он экономичен, является менее благоприятной средой для роста и размножения дрожжей и бактерий, способствует пролонгированному действию, медленно всасывается из желудочно-кишечного тракта. Все это выгодно отличает его от других углеводов, используемых в качестве основ сиропа [15]. К недостаткам сорбита как сахарозаменителя относится его специфический «металлический» привкус. В связи с этим, а также по причине очень горького вкуса дезлоратадина было принято решение в сироп ввести корригент кислотности и вкуса, маскирующий «металлический» привкус – 0,2 % лимонной кислоты, которая по данным литературы обладает антимикробной активностью. Для обеспечения лёгкости дозирования препарата в состав сиропов принято вводить вещества, увеличивающие вязкость. В качестве таких веществ нами были использованы: пропиленгликоль, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза (табл. 1). Анализ ассортимента сиропов показал, что данные вспомогательные вещества широко используются в лекарственных формах, использующихся в педиатрической практике в качестве веществ, увеличивающих вязкость.
Пропиленгликоль в жидких пероральных лекарственных формах применяется в концентрации 10–25 %, метилцеллюлоза – 1–2 %, гидроксиэтилцеллюлоза – 0,1–0,5 %. В предварительных испытаниях с целью подбора оптимальной вязкости для удобства дозирования сиропа нами были изучены 9 образцов сиропов с использованием данных вспомогательных веществ в вышеуказанных концентрациях с 40 % сиропом сорбита. Изучение заключалось в определении динамической вязкости на вискозиметре Гепплера с падающим шариком, которую рассчитывали по формуле
ɳ = К(ρш – ρж)tср,
где ɳ – динамическая вязкость; К – постоянная вискозиметра; ρш и ρж – плотности шарика и жидкости соответственно; tср – среднее время движения шарика между крайними метками. Для проведения вычислений определена плотность полученных растворов при помощи пикнометра в соответствии с методикой ГФ XII [4]. Результаты определения вышеуказанных технологических показателей представлены в табл. 2.
Таблица 1
Составы основ сиропов
|
Номер состава Наименование вещества |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
8 |
9 |
|
Сорбит |
20,0 |
40,0 |
20,0 |
40,0 |
40,0 |
40,0 |
20,0 |
40,0 |
20,0 |
|
Фруктоза |
20,0 |
– |
20,0 |
– |
– |
– |
20,0 |
– |
20,0 |
|
Метилцеллюлоза |
1,0 |
1,0 |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
|
Гидроксиэтилцеллюлоза |
– |
– |
1,0 |
0,3 |
0,5 |
0,5 |
0,5 |
0,5 |
0,5 |
|
Лимонная кислота |
– |
– |
– |
– |
– |
0,2 |
0,2 |
0,2 |
0,2 |
|
Сорбиновая кислота |
– |
– |
– |
– |
– |
0,1 |
0,1 |
0,1 |
0,1 |
|
Натрий бензоат |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
0,1 |
0,1 |
|
Пропиленгликоль (мл) |
– |
– |
– |
10,0 |
10,0 |
10,0 |
10,0 |
10,0 |
10,0 |
|
Вода очищенная (до) |
100,0 |
100,0 |
100,0 |
100,0 |
100,0 |
100,0 |
100,0 |
100,0 |
100,0 |
Таблица 2
Показатели вязкости и плотности сиропов дезлоратадина
|
Номер состава |
Динамическая вязкость, мПа·с |
Плотность, г/см3 |
|
1 |
93,083 ± 1,433 |
1,1374 ± 0,166 |
|
2 |
149,250 ± 2,433 |
1,1349 ± 0,174 |
|
3 |
265,457 ± 2,842 |
1,1317 ± 0,160 |
|
4 |
17,976 ± 1,323 |
1,1281 ± 0,149 |
|
5 |
32,886 ± 2,168 |
1,1086 ± 0,112 |
|
6 |
36,056 ± 2,542 |
1,1400 ± 0,213 |
|
7 |
41,166 ± 2,482 |
1,1424 ± 0,214 |
|
8 |
49,457 ± 1,792 |
1,1412 ± 0,189 |
|
9 |
57,477 ± 1,866 |
1,1431 ± 0,233 |
Согласно ранее проведённым на кафедре исследованиям наиболее удобными для дозирования ложкой являются растворы с динамической вязкостью около 60 мПа∙с [8, 9, 10], которая характеризует оптимальную густоту сиропа, обеспечивающую необходимую точность дозирования и позволяющую ему вытекать из флакона и наполнять ложку с оптимальной скоростью. В результате проведенных исследований установлено, что оптимальной вязкостью обладает состав с содержанием 40 % сорбита и фруктозы 1:1 с добавлением 0,5 г гидроксиэтилцеллюлозы (состав 9 табл. 1), который и был выбран для проведения дальнейших экспериментов. На основании литературных данных натрия бензоат проявляет выраженную антимикробную активность, в связи с чем он вводился в состав сиропа в качестве консерванта. Количественное определение дезлоратадина в сиропе проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии по методике, предложенной ниже. Подвижную фазу, растворитель, раствор плацебо, стандартный и испытуемый раствор хроматографировали в изократическом режиме не менее 3 раз при следующих условиях хроматографирования: металлическая колонка, заполненная сорбентом C18 с диаметром частиц 5 мкм (150 ´ 4,6 мм) (например, Symmetry C18); подвижной фазой являлась смесь фосфатного буферного раствора с рН 3,7, ацетонитрила и метанола в соотношении 70:20:10; объём пробы – 100 мкл; скорость потока – 1 мл/мин; детектор – спектрофотометрический, 240 нм; температура колонки – 18–23 °С.
Определение стабильности разработанных нами сиропов проводили согласно «Инструкции по определению сроков годности ЛС на основе ускоренного хранения при повышенной температуре (И – 42–2–82)» [7]. Образцы сиропов в количестве 100 мл хранились в банках оранжевого стекла в термостате при температуре 60 °С. Стабильность оценивали по следующим показателям: органолептические свойства, подлинность, рН, количественное определение действующего вещества. Установлено, что в процессе ускоренного старения органолептические свойства, физико-механические свойства, количественное содержание дезлоратадина в разработанных образцах сиропа практически не изменились (или изменялись в пределах допустимых значений), что соответствует сроку годности препарата в течение 2 лет.
Таким образом, данный методологический подход реализован при разработке сиропа дезлоратадина и может быть применён при создании сиропов других лекарственных веществ.
Рецензенты::
Абдуллина С.Г., д.фарм.н., профессор кафедры фармацевтической химии с курсом аналитической и токсикологической химии, ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Казань;
Шакирова Д.Х., д.фарм.н., профессор кафедры управления и экономики фармации ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Казань.
Работа поступила в редакцию 01.04.2015.