Scientific journal
Fundamental research
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,674

Personal portfolio

SYNTHESIS OF 1-[3-(PHENOXY)PROPYL]URACIL DERIVATIVES AS POTENTIAL ANTIVIRAL AGENTS

Gureeva E.S. 1, 2
1 Volgograd State Medical University
2 Volgograd Medical Science Center
It is known that RNA comprises the uracil as a nucleobase. This explains the wide range of biological activity demonstrated by compounds, which are derived from uracil residue. In order to identify biologically active compounds novel uracil derivatives bearing an aromatic side chain moiety linked to the pyrimidine base with a three methylene bridge has been synthesized. Preparation of these compounds was accomplished by condensation of equimolar amounts of 2,4-bis (trimethylsilyloxy)pyrimidine (6) and 1-bromo-3-(phenoxy)propane (7) upon heating at 160–170 °C for 1 hour with exclusion of atmospheric moisture in neat conditions. Yield of the target 1-[3-(phenoxy)propyl]uracil derivatives 5a-5f reached 76–85 %. Absence of N3-mono and N1, N3-di-substituted uracils according to TLC confirms the high regioselectivity of the procedure. It was found that the condensation of 2,4-bis(trimethylsilyloxy)pirimidine (6) with 1-bromo-3-(phenoxy)propane (7) successfully proceeds under milder conditions than a similar reaction between trimethylsilyl derivative 6 with 1-bromo-2-(phenoxy)ethane (8) described earlier. An explanation of the observed effect is proposed. Physicochemical properties and spectral characteristics of novel compounds were studied.
uracil derivatives
synthesis
N-alkylation
1. Novikov М.S., Ozerov А.А. // Chemistry of Heterocyclic Compounds 2005. no. 7. рр. 1071–1076.
2. Novicov М.S., Ozerov А.А., Orlova Y.А., Buckheit R.W. Jr.// Chemistry of Heterocyclic Compounds 2005. no. 5. рр. 726–731.
3. Paramonova М.P., Babkov D.А., Valuev-Elliston V.T.. et al. // Pharmaceutical Chemistry Journal 2013. 47. no. 9. рр. 7–11.
4. Pokonova Y.V. / Chemistry and Technology galogenefirov // L. –LGU. 1982. 275 р.
5. Prokofieva М.М., Valuev-Elliston V.T., Ivanov А.V. et al. // Reports of the Academy of Sciences 2012. 447. no. 3. рр. 338–339.
6. Prokofieva М.М., Spirin P.V., Yanvarev D.V. et al. // Acta Naturae 2011. 3. no. 4 (11). рр. 57–67.
7. Genzer J.D., Huttrer C.P., van Wessem G.C. // J. Am. Chem. Soc. 1951. 73. no. 7. рр. 3159–3162.
8. Liang Y., Hnatiuk N., Rowley J.M. et al. // J. Org. Chem. 2011. 76. no. 24. рр. 9962–9974.
9. Novikov M.S., Babkov D.A., Paramonova M.P. et al. // Bioorg. Med. Chem. 2013. 21. no. 14. рр. 4151–4157.
10. Novikov M.S., Ivanova O.N., Ivanov A.V. et al. // Bioorg. Med. Chem. 2011. 19. no. 19. рр. 5794–5802.
11. Novikov M.S., Valuev-Elliston V.T., Babkov D.A. et al. Bioorg. Med. Chem. 2013. 21. no. 5. рр. 1150–1158.
12. Robins M.J., Hatfield P.W. // Can. J. Chem. 1982. 60. no. 5. рр. 547–553.
13. Wagner P.J., Lindstrom M.J., Sedon J.H. // J. Am. Chem. Soc. 1981. 103. no. 13. рр. 3842–3849.

Урацил является нуклеиновым основанием и входит в состав РНК. Это объясняет широкий спектр биологической активности соединений, в основе которых лежит остаток урацила. В нашей лаборатории успешно проводятся работы по поиску новых противовирусных агентов производных урацила, содержащих у атома азота в положении 1 полиметиленовый мостик, который связывает ароматический фрагмент и пиримидиновое основание. Так, нами был разработан эффективный удобный метод синтеза 1-[2-(фенокси)этил]производных урацила 1, который заключался в сплавлении при 180–185 °С эквимолярных количеств 2,4-бис(триметилсилилокси)пиримидина и соответствующего 1-бром-2-(фенокси)этана, что вело к целевым соединениям 1, выход которых составлял 55–71 % [1]. Опираясь на соединения 1 были найдены высокоактивные серии соединений – бензофенонпроизводные урацила 2 [5, 6, 10] и 3-бензилпроизводные 1-[2-(фенокси)этил]урацила 3 [11] (рис. 1), проявившие мощную анти-ВИЧ-1 активность как в отношении обратной транскриптазы дикого типа и мутантных вариантов, так и в клеточной культуре.

Дальнейшие исследования показали, что увеличение числа метиленовых групп до четырех-восьми в составе мостика ведет к существенному снижению анти-ВИЧ-1 активности [2, 3] и усилению ингибиторных свойств в отношении цитомегаловируса [9].

pic_53.wmf

Рис. 1. Описанные в литературе производные 1-[2-(фенокси)этил]урацила

Цель исследования. В этой связи с целью дальнейшего поиска биологически активных соединений в ряду 1-[ω-(фенокси)алкил]производных урацила были разработаны условия и осуществлен синтез серии 1-[3-(фенокси)пропил]производных урацила 5a–5f, содержащих в ароматическом кольце различные заместители.

Результаты исследования и их обсуждение

Синтез целевых соединений 5a–5f был осуществлен путем нагревания эквимолярных количеств 2,4-бис(триметилсилилокси)пиримидина (6), который получали путем кипячения исходного урацила в избытке гексаметилдисилазана [7, 12], и 1-бром-3-(фенокси)пропана (7) полученного в условиях, опубликованными Гензером и др. [7], при 160–170 °С в течение 1 ч с защитой от влаги воздуха без использования какого-либо растворителя в соответствии с ранее описанным методом [1], как это представлено на рис. 2. При этом выход конечных 1-[3-(фенокси)пропил]производных урацила 5a–5f составил 76–85 %. Образования побочных продуктов N3-моно- и N1,N3-дизамещенных урацилов согласно данным ТСХ обнаружено не было.

Следует отметить тот факт, что описанная ранее конденсация 2,4-бис(триметилсилилокси)пиримидина (6) с 1-бром-2-(фенокси)этаном (8) требовала жестких условий – 180–185 °С [1]. В то время как аналогичная реакция триметилсилил-производного 6 с бромидом 7 с успехом протекала в более мягких условиях (160–170 °С). Объяснить данное явление можно следующим образом. Известно, что атом кислорода способен стабилизировать образовавшийся в результате гетеролиза ион за счет взаимодействия с катионным центром и, следовательно, должен увеличивать скорость диссоциации. Стабилизация карбкатиона в этом случае обуславливается наличием неподеленной пары электронов у атома кислорода. В результате такого анхимерного содействия образуется циклическая структура 9 (рис. 3) [8, 13]. Следствием этого является то, что реакционная способность бромида 7 заметно выше низкореакционноспособного 1-бром-2-(фенокси)этана (8) [4], у которого в составе мостика лишь две метиленовые группы и вследствие этого его атом кислорода не способен стабилизировать карбкатион, который мог бы образовываться в результате диссоциации связи С-Br.

pic_54.wmf

Рис. 2. Синтез 1-[3-(фенокси)пропил]производных урацила 5a–5f

pic_55.wmf

Рис. 3. Анхимерное содействие атома кислорода при синтезе 1-[3-(фенокси)пропил]производных урацила 5a–5f

Физико-химические свойства синтезированных соединений

Соед

R

Выход, %

Т.пл., °C

Rf*

5a

2–Me

76

154–156

0,45

5b

2,3–Me2

82

141–142

0,46

5c

2,4–Me2

85

109–110

0,46

5d

2,5–Me2

80

106–108

0,47

5e

2–Cl

79

183–185

0,41

5f

2–Br

84

163–165

0,41

Примечание. * этилацетат.

Чистоту полученных соединений определяли методом тонкослойной хроматографии, строение – 1Н и 13С ЯМР-спектроскопией. Физико-химические свойства представлены в таблице.

Материалы и методы исследования

Спектры ЯМР 1Н и 13С регистрировали на спектрометре «Bruker Avance 400» (400 МГц для 1H и 100 МГц для 13С) в ДМСО-D6, внутренний стандарт тетраметилсилан. Тонкослойную хроматографию выполняли на пластинах «Merk TLS Silica gel 60 F254» (Германия), используя в качестве элюента этилацетат. Пластины проявляли с помощью УФ-лампы VL-6.LC (Франция). Температуры плавления были измерены в стеклянных капиллярах на приборе «Mel-Temp3.0» (Laboratory Devices Inc., США).

Общая методика получения 1-[3-(фенокси)пропил]урацилов 5a–5f

К 2,4-бис(триметилсилилокси)пиримидину, полученному кипячением 1,5 г (13,38 ммоль) урацила в избытке гексаметилдисилазана в присутствии каталитического количества хлорида аммония, прибавили 4,0 г (13,61 ммоль) 1-бром-3-(фенокси)пропана. Полученную смесь нагревали при 160–170 °С в течение 1 ч с защитой от влаги воздуха. Реакционную массу охладили до комнатной температуры, растворили в 50 мл этилацетата и обработали 10 мл изопропанола. Через 30 мин выпавший осадок отфильтровали и перекристаллизовали из смеси 20 мл изопропанола, 10 мл ДМФА и 10 мл воды. Кристаллический продукт отфильтровали и сушили на воздухе на чашке Петри.

1-[3-(2-Метилфенокси)пропил]урацил (5a). 1H ЯМР-спектр (ДМСО-D6), δ, м.д., J (Гц): 2,05 кв (2H, J = 6,4, CH2), 2,13 с (3H, CH3), 3,85 т (2H, J = 6,8, NCH2), 3,97 т (2H, J = 6,0, OCH2), 5,52 д (1H, J = 7,9, H-5), 6,81 дт (1H, J = 8,3 и 1,0, H-4′), 6,86 дд (1H, J = 7,9, H-3′), 7,09–7,13 м (2H, H-5′, H-6′), 7,59 д (1H, J = 7,8, H-6), 11,20 с (1H, NH). 13С ЯМР-спектр (ДМСО-D6), δ, м.д.: 16,1; 28,5; 45,7; 65,2; 101,2; 111,4; 120,5; 126,1; 127,2; 130,7; 146,0; 151,3; 156,8; 164,1.

1-[3-(2,3-Диметилфенокси)пропил]урацил (5b). 1H ЯМР-спектр (ДМСО-D6), δ, м.д., J (Гц): 2,04 м (5H, 3-CH3, CH2), 2,18 с (3H, 2-CH3), 3,85 т (2H, J = 6,5, NCH2), 3,93 т (2H, J = 5,5, OCH2), 5,52 дд (1H, J = 7,9 и 2,0, H-5), 6,72 д (2H, J = 7,8, H-4′, H-6′), 6,99 т (1H, J = 7,8, H-5′), 7,59 д (1H, J = 7,8, H-6), 11,22 с (1H, NH). 13С ЯМР-спектр (ДМСО-D6), δ, м.д.: 11,6; 20,0; 28,6; 45,8; 65,5; 101,2; 109,3; 122,4; 124,5; 126,2; 137,5; 146,0; 151,3; 156,5; 164,1.

1-[3-(2,4-Диметилфенокси)пропил]урацил (5c). 1H ЯМР-спектр (ДМСО-D6), δ, м.д., J (Гц): 2,01 кв (2H, J = 6,1, CH2), 2,09 с (3H, 3-CH3), 2,17 с (3H, 2-CH3), 3,84 т (2H, J = 6,6, NCH2), 3,92 т (2H, J = 5,3, OCH2), 5,52 дд (1H, J = 7,9 и 2,0, H-5), 6,73 д (1H, J = 7,6, H-6′), 6,88–6,90 м (2H, H-3′, H-5′), 7,58 д (1H, J = 7,9, H-6), 11,22 с (1H, NH). 13С ЯМР-спектр (ДМСО-D6), δ, м.д.: 16,1; 20,4; 28,5; 45,7; 65,2; 101,2; 111,4; 125,8; 127,3; 129,1; 131,4; 146,0; 151,3; 154,7; 164,1.

1-[3-(2,5-Диметилфенокси)пропил]урацил (5d). 1H ЯМР-спектр (ДМСО-D6), δ, м.д., J (Гц): 2,04 кв (2H, J = 6,1, CH2), 2,07 с (3H, 3-CH3), 2,23 с (3H, 2-CH3), 3,84 т (2H, J = 6,4, NCH2), 3,95 т (2H, J = 5,5, OCH2), 5,52 дд (1H, J = 7,9 и 1,6, H-5), 6,61 д (1H, J = 7,1, H-3′), 6,68 с (1H, H-6′), 6,96 д (1H, J = 7,4, H-4′), 7,59 д (1H, J = 7,8, H-6), 11,22 с (1H, NH). 13С ЯМР-спектр (ДМСО-D6), δ, м.д.: 15,8; 21,4; 28,5; 45,7; 65,1; 101,2; 112,2; 121,0; 122,8; 130,4; 136,4; 146,0; 151,3; 156,6; 164,1.

1-[3-(2-Хлорфенокси)пропил]урацил (5e). 1H ЯМР-спектр (ДМСО-D6), δ, м.д., J (Гц): 2,07 кв (2H, J = 6,3, CH2), 3,85 т (2H, J = 6,8, NCH2), 4,07 т (2H, J = 5,8, OCH2), 5,51 дд (1H, J = 7,8 и 2,1, H-5), 6,93 дт (1H, J = 7,6 и 1,2, H-4′), 7,10 дд (1H, J = 8,3 и 1,6, H-6′), 7,27 дт (1H, J = 7,6 и 1,8, H-5′), 7,39 дд (1H, J = 7,8 и 1,7, H-3′), 7,58 д (1H, J = 7,8, H-6), 11,18 с (1H, NH). 13С ЯМР-спектр (ДМСО-D6), δ, м.д.: 28,3, 45,7, 66,4, 101,3, 114,2, 121,8, 121,9, 128,6; 130,2; 145,9; 151,3; 154,0; 164,1.

1-[3-(2-Бромфенокси)пропил]урацил (5f). 1H ЯМР-спектр (ДМСО-D6), δ, м.д., J (Гц): 2,07 кв (2H, J = 6,3, CH2), 3,85 т (2H, J = 6,8, NCH2), 4,06 т (2H, J = 5,8, OCH2), 5,52 дд (1H, J = 7,8 и 2,0, H-5), 6,87 дт (1H, J = 7,6 и 1,3, H-4′), 7,07 дд (1H, J = 8,3 и 1,2, H-6′), 7,31 дт (1H, J = 8,4 и 1,8, H-5′), 7,53–7,58 м (2H, H-6, H-3′), 11,19 с (1H, NH). 13С ЯМР-спектр (ДМСО-D6), δ, м.д.: 28,3; 45,7; 66,4; 101,4; 111,4; 114,1; 122,5; 129,3; 133,2; 145,9; 151,3; 154,9; 164,1.

Выводы

В ходе выполненной работы разработаны условия и осуществлен синтез 6 новых производных урацила, содержащих у атома азота в положении 1 пиримидинового цикла 3-(фенокси)пропильный фрагмент. Полученные соединения представляют интерес в качестве потенциальных противовирусных агентов.

Настоящая работа выполнена при поддержке гранта Российского фонда фундаментальных исследований № 13-04-01391.

Рецензенты:

Ганичева Л.М., д.фарм.н., доцент кафедры управления и экономики фармации, медицинского и фармацевтического товароведения, Волгоградский государственный медицинский университет, г. Волгоград;

Симонян А.В., д.фарм.н., профессор кафедры фармацевтической технологии и биотехнологии, Волгоградский государственный медицинский университет, г. Волгоград.

Работа поступила в редакцию 01.04.2015.