Scientific journal

Fundamental research

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

Артериальная гипертония (АГ) – одно из самых распространенных неинфекционных заболеваний в современном обществе, имеющее огромное медико-социальное значение. Она относится к ведущим факторам риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти, диагностируется у трети населения нашей планеты и ежегодно приводит к гибели почти 7 млн человек [9]. В Российской Федерации артериальное давление (АД) повышено у 40 % взрослого населения [5, 6]. По данным Всемирной организации здравоохранения, АГ обусловливает смертность населения в 40 % случаев, являясь причиной развития мозговых инсультов, ишемической болезни сердца, сердечной и почечной недостаточности [10, 12].

В настоящее время прилагается много усилий для диагностики и лечения АГ. Это вполне обоснованно, так как АГ страдает в основном трудоспособное население. Существенно меньшее внимание уделяется лицам с высоким нормальным артериальным давлением (ВНАД) – состоянием, когда систолическое АД (САД) находится в пределах 130–139 мм рт.ст. и/или диастолическое АД (ДАД) в пределах 85–89 мм рт.ст. Являясь формально нормальным АД, ВНАД тем не менее ассоциируется с семикратным повышением риска развития сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с таковым при оптимальном АД [11]. Пациенты с ВНАД представляют собой неоднородную в прогностическом отношении группу, из которой происходит пополнение рядов больных АГ. Поэтому важным в практическом отношении является вопрос выявления предикторов трансформации ВНАД в АГ [2]. Выделив такие предикторы, мы могли бы a priori отнести пациента с ВНАД к группе высокого или низкого риска развития АГ и, в частности, определить, показана или не показана данному пациенту превентивная фармакотерапия.

Материалы и методы исследования

Данная работа является фрагментом продольного проспективного обсервационного исследования спонтанной трансформации ВНАД в АГ. В исследование включено 122 человека, у которых было констатировано ВНАД. Констатацию производили, если во время двух визитов с интервалом 7–10 дней при офисном измерении АД были получены результаты (САД 130-139 и ДАД ≤ 89) или (САД ≤ 139 и ДАД 85–89) мм рт.ст. Средний возраст обследуемых составлял 43,8 ± 4,7 лет, из них 60 женщин. Все включенные лица вели обычный образ жизни, не были субъективно мотивированы на какое-либо медикаментозное лечение, у пациентов отсутствовали ассоциированные клинические состояния, требующие обязательного проведения фармакотерапии.

После получения информированного согласия пациента на включение в исследование на начальном этапе каждому обследуемому было проведено комплексное обследование, включавшее велоэргометрию (ВЭМ) в режиме субмаксимального нагрузочного теста [1, 8]. Тестирование выполнялось с использованием велоэргометра «Kettler», электрокардиографа ЭК 12Т-01-«Р-Д» (г. Ростов-на-Дону), программного обеспечения «Stress-12-Cardio» (АрМаСофт, г. Нижний Новгород) в режиме непрерывной, ступенчато возрастающей нагрузки. Мощность первой ступени – 50 Вт, прирост мощности при переходе к следующей ступени – 50 Вт, продолжительность ступени – 3 мин. Измерение АД проводилось при помощи тонометра по методу Короткова. Если продолжительность последней (n-й) ступени менее 3 мин и равна t мин, то максимально достигнутую мощность (толерантность к ФН) рассчитывали по формуле:

W = W_n-1 + (W_n – W_n-1 ) t/3,

где W_n-1 – мощность предыдущей ступени, W_n – мощность текущей ступени.

Спустя 5 лет после включения в исследование также оценивали АД пациентов путем офисного его измерения в течение двух визитов с интервалом 7–10 дней. На основании данных измерений констатировали два варианта эволюции состояния пациента:

1) сохранение уровня АД, соответствующего высокому нормальному – при цифрах САД и ДАД, удовлетворяющих вышеприведенному условию;

2) развитие АГ – при САД ≥ 140 и/или ДАД ≥ 90 мм рт.ст.

Так как период наблюдения был продолжительным, из исследования по разным причинам выбыли 22 человека. Таким образом, в статистический анализ были включены 100 человек (средний возраст на начало проекта 43,1 ± 4,6 лет, 52 женщины). Статистическую обработку (расчет точного критерия Фишера – ТКФ) проводили с использованием пакета Statistica 8.0 (StatSoft, США).

Результаты исследования и их обсуждение

По итогам исследования были получены следующие результаты. Из 100 человек с ВНАД через 5 лет наблюдения у 80 была констатирована АГ (у 67 пациентов 1-й степени, у 13 – 2-й степени), у 20 – уровень АД по-прежнему соответствовал высокому нормальному. Таким образом, включенные в исследование ретроспективно были разделены на две группы: I (n = 80, с развившейся впоследствии АГ) и II (n = 20, с неразвившейся АГ).

Предикторами трансформации ВНАД в АГ можно считать такие признаки, которые при априорном исследовании в I группе выявляются достоверно чаще, чем во II. Задача усложняется из-за, что некоторые из изучаемых нами признаков (САД, ДАД, достигнутая мощность нагрузки) имеют количественное измерение, то есть, иными словами, являются градуированными. При этом для каждой градации признака частота встречаемости в группах, в общем, может различаться. В связи с данным фактом поставленная задача распадается на две подзадачи:

1) определить, можно ли с помощью данного признака прогнозировать трансформацию ВНАД в АГ, иными словами, является ли признак предиктором этой трансформации;

2) какую величину количественного признака следует считать оптимальным граничным значением, то есть при какой величине признака различие между частотой встречаемости признака в I и II группах имеет наибольшую статистическую значимость, а чувствительность и специфичность – максимальные значения.

Первая подзадача решается просто: сопоставляется частота встречаемости признака в I и II группах (νI и νII), при наличии статистически значимых различий в частоте делается вывод о том, что данный признак может быть предиктором трансформации ВНАД в АГ. При этом, если νI > νII, мы говорим о положительной прогностической значимости признака, а если νI < νII, – об отрицательной. Для решения второй подзадачи выделяются несколько граничных значений признака (с определенным шагом между ними, исходя из особенностей признака), для каждого из них рассчитываются νI и νII и оценивается достоверность их различий. Максимальная статистическая значимость будет соответствовать оптимальному граничному значению.

Была проанализирована встречаемость в группах признака повышения САД в ходе выполнения априорного субмаксимального нагрузочного теста – ВЭМ. Можно предположить, что чем больше максимальное достигнутое САД (САДmax) при ВЭМ, тем больше вероятность трансформации ВНАД в АГ. И с другой стороны, чем больше САДmax (до определенного значения), тем чаще этот признак будет встречаться в I группе и тем реже во II. Если в качестве граничного для максимального достигнутого САД было взято значение 180 мм рт.ст., то оказалось, что у всех пациентов из I и II групп САДmax превышало данную величину (νI = νII = 1), следовательно, признак «САДmax ≥ 180 мм рт.ст.» не может использоваться в качестве предиктора трансформации ВНАД в АГ. Проанализировав аналогичным образом встречаемость признака «САДmax ≥ X мм рт.ст.», где X изменяется от 180 до 220 с шагом 5 мм рт.ст., были получены следующие результаты (табл. 1).

Таблица 1

Распределение пациентов из групп артериальной гипертонии и высокого нормального артериального давления по значениям максимального достигнутого САД в ходе априорного нагрузочного теста

Примечание. Есть – количество лиц данной группы с достигнутым САД не ниже приведенного граничного значения (т.е. условие выполняется). Нет – количество лиц данной группы с достигнутым САД ниже приведенного граничного значения (т.е. условие не выполняется). Чувствительность в данном случае отражает способность теста прогнозировать трансформацию ВНАД в АГ и равна отношению количества лиц с развившейся АГ и выполненным условием (для каждого граничного значения) к количеству лиц с развившейся АГ (80). Специфичность в данном случае отражает способность теста прогнозировать отсутствие трансформации ВНАД в АГ и равна отношению количества лиц с неразвившейся АГ и невыполненным условием (для каждого граничного значения) к количеству лиц с неразвившейся АГ (20). р отражает значимость (точный критерий Фишера, двусторонний вариант) различий (для каждого граничного значения) между долями лиц с выполненным условием в группе с трансформацией ВНАД в АГ (νI) и группе с неразвившейся АГ (νII).

Из приведенной таблицы видно, что с возрастанием граничного значения САДmax количество лиц с выполненным условием (признак есть) уменьшается в обеих группах, но в I группе это уменьшение происходит «медленнее». Доля лиц с выполненным условием (для I группы эта доля представляет собой чувствительность, для II группы – (1 – специфичность)) также уменьшается в обеих группах, при этом аналогично в I группе это убывание происходит «медленнее». Наглядно представить полученные изменения можно на графике зависимости доли лиц с выполненным условием в I группе (νI) от аналогичной доли во II группе (νII), который представляет собой ROC-кривую (рис. 1).

Рис. 1. ROC-кривая для максимального достигнутого систолического артериального давления при велоэргометрии. Примечание. По оси абсцисс – доля лиц с максимальным достигнутым САД, превышающим указанное на кривой граничное значение, во II группе (νII); по оси ординат – аналогичная доля в I группе (νI). Точки на кривой – граничные значения САДmax, мм рт.ст.

Для большей наглядности тонкой линией на диаграмме показана прямая Чувствительность = 1 – Специфичность, соответствующая ситуациям, когда νI = νII. Чем ближе ROC-кривая расположена к этой прямой, тем меньше различительная сила изучаемого критерия. Для точек самой прямой различительная сила соответствует подбрасыванию монетки, так как изучаемый признак встречается в обеих группах с равной вероятностью. И наоборот, чем дальше точки ROC-кривой от прямой, тем надежнее при данном граничном значении различительная (а в нашем случае – прогностическая) сила критерия. Оптимальным будет то граничное значение («точка разделения»), точка которого на ROC-кривой находится ближе всего к верхнему левому углу графика (соответствующему чувствительности и специфичности, равным единице).

В рассматриваемом случае оптимальной точкой разделения будет величина САДmax 210 мм рт.ст. – значение, для которого достоверность различий между νI и νII максимальна (соответствует минимальному значению ТКФ: 0,000018084). Таким образом, найден один из предикторов трансформации ВНАД в АГ: «повышение САД в ходе субмаксимального нагрузочного теста (ВЭМ) до значений ≥ 210 мм рт.ст.». Чувствительность данного признака равна 62,5 %, специфичность – 90 %. Важными являются также показатели прогностической ценности положительного (ПЦПР) и отрицательного (ПЦОР) результатов [4, 7]. ПЦПР – это вероятность трансформации ВНАД в АГ при наличии признака-предиктора, рассчитывается как отношение количества пациентов I группы с наличием признака к общему количеству пациентов (I + II группы) с наличием признака. ПЦОР – это вероятность отсутствия трансформации ВНАД в АГ при отсутствии признака-предиктора, рассчитывается как отношение количества пациентов II группы с отсутствием признака к общему количеству пациентов (I + II группы) с отсутствием признака. Для выделенного нами признака-предиктора ПЦПР равна 96,2 %, ПЦОР 37,5 %. Это означает следующее: если у пациента с ВНАД в ходе субмаксимального нагрузочного теста САД не достигает величины 210 мм рт.ст., то с вероятностью 37,5 % можно утверждать, что в ближайшие 5 лет у него не разовьется АГ; а если САД достигает величины 210 мм рт.ст. или более, то с вероятностью 96,2 % можно утверждать, что в ближайшие 5 лет у пациента произойдет трансформация ВНАД в АГ. Высокую прогностическую ценность положительного результата при низкой прогностической ценности отрицательного можно объяснить высокой специфичностью признака-предиктора при относительно низкой его чувствительности, а также высокой долей лиц с трансформацией ВНАД в АГ [3].

Аналогичный анализ был проведен для признака повышения ДАД в ходе выполнения априорного субмаксимального нагрузочного теста. Можно предположить, что чем больше максимальное достигнутое ДАД (ДАДmax) при ВЭМ, тем больше вероятность трансформации ВНАД в АГ. И с другой стороны, чем больше ДАДmax (до определенного значения), тем чаще этот признак будет встречаться в I группе и тем реже во II. Если в качестве граничного для максимального достигнутого ДАД было взято значение 90 мм рт.ст., то оказалось, что у всех пациентов из I и II групп ДАДmax превышало данную величину (νI = νII = 1), следовательно, признак «ДАДmax ≥ 90 мм рт.ст.» не может использоваться в качестве предиктора трансформации ВНАД в АГ. Проанализировав аналогичным образом встречаемость признака «ДАДmax ≥ X мм рт.ст.», где X изменяется от 90 до 120 с шагом 5 мм рт.ст., авторами получены следующие результаты (табл. 2).

Из табл. 2 видно, что с возрастанием граничного значения ДАДmax количество лиц с выполненным условием (признак есть) уменьшается в обеих группах, но в I группе это уменьшение происходит «медленнее». Доля лиц с выполненным условием (для I группы эта доля представляет собой чувствительность, для II группы – (1 – специфичность)) также уменьшается в обеих группах, при этом аналогично в I группе это убывание происходит «медленнее». Наглядно представить полученную картину можно на графике зависимости доли лиц с выполненным условием в I группе (νI) от аналогичной доли во II группе (νII) – ROC-кривой для ДАДmax (рис. 2).

В отличие от САД, для ДАД статистически значимыми различия в частоте встречаемости признака в I и II группах становятся уже начиная с 95 мм рт.ст., что иллюстрируется на ROC-кривой достаточной удаленностью точки 95 мм рт.ст. от прямой Чувствительность = 1 – Специфичность. Достоверность различий сохраняется (увеличиваясь) в ряду граничных значений 95 → 100 → 105 → 110 мм рт.ст., достигая для 110 мм рт.ст. максимальной величины. Поскольку значения ТКФ для 105 и 110 мм рт.ст. малы и близки между собой, оба этих граничных значения ДАДmax можно рассматривать в качестве оптимальных. Отличие заключается в том, что для значения 110 мм рт.ст. больше специфичность (90 %) и меньше чувствительность (55 %), а для значения 105 мм рт.ст. больше чувствительность (70 %) и меньше специфичность (75 %). Для поставленной задачи поиска предикторов, позволяющих прогнозировать трансформацию ВНАД в АГ, важно максимизировать ПЦПР, а она увеличивается с ростом специфичности, поэтому в качестве искомого следует использовать граничное значение 110 мм рт.ст. Данный выбор подтверждается бόльшим значением ПЦПР для 110 мм рт.ст. по сравнению с таковым для 105 мм рт.ст. (95,7 % против 91,8 %), а также максимальным значением отношения правдоподобия для положительного результата (ОППР), рассчитываемым по формуле

ОППР = Чувствительность/(1 – Специфичность) [4].

Значение ОППР 5,5 говорит о том, что иметь данный предиктор пациенту из I группы в 5,5 раз более вероятно, чем из II. Таким образом, идентифицирован еще один из предикторов трансформации ВНАД в АГ: «повышение ДАД в ходе субмаксимального нагрузочного теста (ВЭМ) до значений ≥ 110 мм рт.ст.».

Аналогичным образом был проанализирован признак «достижение мощности в ходе субмаксимального нагрузочного теста ≥ Рmax Вт». Предположим, что в группе I будет достоверно больше (или меньше) пациентов, достигших в ходе теста мощности Рmax, чем во II группе. Тогда можно будет утверждать что если пациент достиг данной мощности нагрузки, то вероятность трансформации ВНАД в АГ за пять лет у данного пациента будет больше (или меньше – соответственно) 1/2. Распределение пациентов обеих групп по наличию или отсутствию изучаемого признака в зависимости от выбранных граничных значений представлено в табл. 3, а соответствующая ROC-кривая – на рис. 3.

Таблица 2

Распределение пациентов из групп артериальной гипертонии и высокого нормального артериального давления по значениям максимально достигнутого ДАД в ходе априорного нагрузочного теста

Примечание. Есть – количество лиц данной группы с достигнутым ДАД не ниже приведенного граничного значения (т.е. условие выполняется). Нет – количество лиц данной группы с достигнутым ДАД ниже приведенного граничного значения (т.е. условие не выполняется). ПЦПР – прогностическая ценность положительного результата, ПЦОР – прогностическая ценность отрицательного результата. ОППР – отношение правдоподобия положительного результата, ОПОР – отношение правдоподобия отрицательного результата. Остальные обозначения те же, что и в табл. 1.

Рис. 2. ROC-кривая для максимального достигнутого диастолического артериального давления при велоэргометрии. Примечание. Точки на кривой – граничные значения ДАДmax, мм рт.ст.

Таблица 3

Распределение пациентов из групп артериальной гипертонии и высокого нормального артериального давления по значениям максимально достигнутой мощности в ходе априорного нагрузочного теста

Примечание. Есть – количество лиц данной группы с достигнутой Рmax не ниже приведенного граничного значения (т.е. условие выполняется). Нет – количество лиц данной группы с достигнутой Рmax ниже приведенного граничного значения (т.е. условие не выполняется). Остальные обозначения те же, что и в табл. 1 и 2.

Уже из рисунка видно, что данная ROC-кривая качественно отличается от ранее рассмотренных (для максимальных САД и ДАД). Во-первых, кривая на всем протяжении расположена «достаточно близко» к прямой Чувствительность = 1 – Специфичность, что является отражением отсутствия статистически значимых различий между νI и νII для всех граничных значений Рmax (см. табл. 3: p > 0,05). Во-вторых, при граничных значениях 100 и 125 Вт ROC-кривая располагается выше прямой, а при граничных значениях 150, 175 и 200 Вт – ниже ее. Это означает, что на первом отрезке (при малых граничных значениях достигнутой мощности нагрузки) νI > νII, выполнение условия свидетельствовало бы (при наличии статистической значимости) скорее в пользу трансформации ВНАД в АГ в ближайшие пять лет, тогда как на втором отрезке (при больших граничных значениях достигнутой мощности нагрузки) νI < νII, выполнение условия свидетельствовало бы скорее не в ее пользу (положительная и отрицательная прогностическая значимость соответственно). Из вышесказанного следует, что анализируемый признак «достижение мощности в ходе субмаксимального нагрузочного теста ≥ Рmax Вт» не может являться предиктором трансформации ВНАД в АГ, что подтверждается низкими значениями прогностической ценности и отношения правдоподобия положительного результата.

Рис. 3. ROC-кривая для максимально достигнутой мощности нагрузки при субмаксимальном нагрузочном тесте. Примечание. Точки на кривой – граничные значения мощности нагрузки, Вт

Заключение

У лиц с ВНАД предикторами развития АГ в ближайшие 5 лет могут служить такие признаки как повышение в ходе субмаксимального нагрузочного теста САД ≥ 210 мм рт.ст. или ДАД ≥ 110 мм рт.ст. Достижение в ходе субмаксимального нагрузочного теста какого-либо определенного значения мощности нагрузки выступать в качестве указанного предиктора не может.

Рецензенты:

Каде А.Х., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой общей и клинической патофизиологии, ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России, г. Краснодар;

Адамчик А.С., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России, г. Краснодар.