В многочисленных клинических и экспериментальных исследованиях доказано, что развитие ишемического синдрома и повреждения миокарда возможно при целом ряде патологических состояний и заболеваний, помимо коронарной болезни сердца (КБС) [13, 14, 47]. По нашему мнению, одним из самых интересных до конца не изученных проявлений некоронарогенной ишемии миокарда является кардиальный синдром Х (КСХ). Некоторые специалисты включают в кардиальный синдром Х пациентов с системной артериальной гипертонией, гипертрофической или дилатационной кардиомиопатией. Однако многие из них считают, что у пациентов с мышечными мостиками, артериальной гипертензией, клапанными пороками сердца, гипертрофией левого желудочка и сахарным диабетом должен исключаться КСX, так как в этих случаях предполагается, что причины для появления стенокардии известны [5].
Общепринятого универсального определения КСХ нет, что в свою очередь приводит к терминологической путанице. Для обозначения данного состояния используют русскоязычные и иноязычные термины: кардиалгический (кардиальный) синдром Х, болезнь малых сосудов, стенокардия с поражением сосудов малого диаметра, микроваскулярная болезнь, синдром Джорлина – Лайкоффа и др. Термин «синдром Х» впервые был предложен в 1973 г. американским исследователем Н. Kemp в комментарии к статье R. Arbogast и М. Bourass, проводивших сравнительный анализ двух групп больных ИБС, одна из которых была обозначена как группа X, характеризующаяся наличием клиники стенокардии с электрокардиографическими признаками ишемии миокарда при выполнении нагрузочных проб с одновременным отсутствием атеросклеротических изменений КА по данным коронарографии. Наиболее распространённым можно считать определение «кардиальный синдром Х» [3]. Оно указывает на основной клинический синдром заболевания – боль в левой половине грудной клетки, а также отражает сложность понимания этиологии и патогенетических механизмов этой патологии. Lanza и соавт. предложили переименовать КСХ в «стабильную первичную дисфункцию коронарных микрососудов» [36]. Это предложение было сделано на основании того, что нарушения в коронарной микроциркуляции являются вероятной причиной КСХ и стенокардии, что продемонстрировано в ряде исследований [22, 23, 43]. В связи с чем ряд авторов большее предпочтение отдают термину микроваскулярная стенокардия (МВС), под которой понимается стенокардия, обусловленная функциональной и органической несостоятельностью дистального отдела коронарного русла при ангиографически интактных и не спазмированных крупных (эпикардиальных) коронарных артериях [16, 22, 23, 25]. Несмотря на это, в современной медицинской литературе используются оба термина, как кардиальный синдром Х, так и микроваскулярная стенокардия.
Большинство исследователей относят КСХ к одной из клинических форм ИБС, поскольку понятие «ишемия миокарда» включает все случаи дисбаланса поступления кислорода и потребности миокарда в нем, независимо от причин, его вызывающих. Однако четкое место этой формы стенокардии в ряду других форм ИБС окончательно не определено. По этому поводу существуют две точки зрения. Некоторые кардиологи рассматривают МВС как особую форму ИБС с несостоятельностью микроциркуляторного русла миокарда, другие считают эту форму стенокардии не разновидностью ИБС, а самостоятельным заболеванием неизвестной этиологии, проявляющимся клиникой стенокардии при нормальных крупных коронарных артериях [30]. В итоге большинство авторов считают МВС формой хронической стенокардии и по МКБ-10 относят к коду 120.8 «Другие формы стенокардии». При этом диагноз рекомендуется формулировать в зависимости от функционального класса стенокардии, например «ИБС при неизмененных коронарных артериях. Стенокардия ФК II. (Микроваскулярная стенокардия)» [10].
Изучение механизмов патогенеза кардиального синдрома Х является предметом многочисленных исследований на протяжении последних десятилетий [5, 6, 30, 32]. Несмотря на это, многие важные вопросы остаются без ответа. Среди них следующие:
1) имеют ли боли в грудной клетке кардиальное происхождение;
2) вызвана ли боль миокардиальной ишемией;
3) вовлекаются ли другие механизмы (помимо ишемии) в происхождение боли и т.д. [5].
В последние годы интенсивно исследуются различные механизмы формирования ИБС. На клеточном и молекулярном уровне оценивается состояние эндотелиальных клеток, их метаболизм, роль рецепторного аппарата и т.д. Различные взаимодействия между болевым порогом и микроваскулярной дисфункцией могут объяснить гетерогенность патогенеза КСХ. Как болевой порог, так и микроваскулярная дисфункция имеют градации по тяжести и модулируются различными факторами, такими как дисфункция эндотелия, воспаление, автономные нервные влияния и психологические механизмы.
Среди перечисленных причин дисфункция эндотелия при КСХ, по-видимому, является самой важной и многофакторной, т.е. связанной с основными факторами риска, такими как курение, ожирение, гиперхолестеринемия, а также с воспалением. Например, высокий уровень в плазме С-реактивного белка – маркера воспаления и повреждения – коррелирует с «активностью» заболевания и выраженностью эндотелиальной дисфункции. Эндотелиальная дисфункция является самым ранним звеном в развитии атеросклероза, она определяется уже в период, предшествующий формированию атеросклеротической бляшки, до клинических проявлений болезни, а повреждение эндотелия, вызывая дисбаланс в синтезе вазоконстрикторных и вазорелаксирующих веществ, ведет к тромбообразованию, адгезии лейкоцитов и пролиферации гладкомышечных клеток в артериальной стенке.
Еще одним очень важным патогенетическим моментом является снижение у большинства больных с КСХ порога восприятия боли; такие пациенты более чувствительны к ноцицептивным стимулам. Отмечается, что даже малая ишемия может приводить к яркой клинике стенокардии. Ключевую роль в патогенезе заболевания может играть также и нарушение метаболизма аденозина. Когда это вещество накапливается в избытке, оно может вызывать ишемическое смещение ST и повышенную чувствительность к болевым стимулам. В пользу этого говорит положительный эффект на терапию аминофиллином. В целом патогенез кардиального синдрома Х окончательно не установлен. Обобщая вышесказанное, можно отметить, что основными, наиболее изученными факторами, определяющими развитие загрудинных болей при данной патологии, являются дефектная эндотелинзависимая вазодилатация и снижение порога восприятия боли [3, 34]. По мнению других ученых, кардиальный синдром Х представляет собой комбинацию нескольких факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [27, 32].
В клинической диагностике КСХ необходимо учитывать, что данная патология чаще встречается у пациентов в возрасте 30–45 лет, как правило, без факторов риска атеросклероза и с нормальной функцией левого желудочка (ВНОК, 2008), а также у женщин по сравнению с мужчинами [5, 7, 44]. Однако Rosen и соавт. [44] выявляли КСХ нередко в пременопаузальном периоде, а по данным В.П. Лупанова и Ю.В. Доценко [5] среди больных КСХ преобладают (приблизительно 70 %) женщины в постменопаузе. Клиническая картина КСХ разнообразна. Помимо типичной стенокардитической симптоматики нередко встречаются атипичные симптомы ишемии миокарда. Болевой синдром у пациентов без стеноза КА может отличаться следующими характеристиками:
1) боль может охватывать небольшую часть левой половины грудной клетки, продолжаться от нескольких часов до нескольких дней и не купироваться приемом нитроглицерина;
2) боль может иметь типичные характеристики ангинозного приступа по локализации, продолжительности, но при этом возникать в покое (атипичная стенокардия, обусловленная вазоспазмом);
3) возможно проявление болевого синдрома с типичными характеристиками ангинозного приступа, но более продолжительным по времени без четкой связи с физической нагрузкой и отрицательным результатом стресс-тестов, что соответствует клинической картине МВС [10, 24].
Несмотря на отсутствие универсального определения МВС, основным проявлениям заболевания соответствует наличие триады признаков:
1) типичная стенокардия, обусловленная нагрузкой (в комбинации или при отсутствии стенокардии покоя и одышки);
2) наличие признаков ишемии миокарда по данным ЭКГ, холтеровского мониторирования ЭКГ, стресс-тестов в отсутствие других заболеваний сердечно-сосудистой системы;
3) неизмененные или малоизмененные КА (стенозы < 50 %) [27]. Также к признакам кардиального синдрома Х относят и исключенный спазм эпикардиальных венечных артерий и отсутствие известных системных заболеваний или заболеваний сердца, которые могли бы вызывать микроваскулярную дисфункцию коронарного русла [4].
Однако ряд исследователей показали, что лишь менее чем у половины больных МВС имеет характерную клиническую картину стенокардии Гебердена, возникающей при физической или эмоциональной нагрузке и полностью соответствующей диагностическим критериям стабильной стенокардии напряжения. У большинства больных МВС наблюдается атипичная боль в области сердца, значительно отличающаяся от классической стенокардии напряжения. Клиническими особенностями МВС являются: частая атипичная локализация боли; длительность боли больше 30 минут даже после окончания физической нагрузки; ощущение значительно выраженной длительной боли в покое; отсутствие у многих больных четкой положительной реакции на прием нитроглицерина; более высокая толерантность к физической нагрузке по сравнению с больными со стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий; более частая связь болей с эмоциональными, а не физическими нагрузками. Следует обратить внимание на выраженные изменения эмоционального статуса больных. Очень часто отмечаются подавленность, чувство страха, депрессия, приступы паники, раздражительность; эти изменения значительно ухудшают качество жизни больных, способствуют снижению болевого порога и затяжному характеру боли в области сердца.
Возможности метода ангиографии при оценке состояния коронарного русла, в частности микрососудистого, ограничены [24]. Поэтому понятие «ангиографически неизмененные коронарные артерии» весьма условно и свидетельствует только об отсутствии суживающих просвет сосудов атеросклеротических бляшек в эпикардиальных коронарных артериях. Анатомические особенности мелких коронарных артерий остаются «ангиографически невидимыми».
Принципы лечения пациентов, страдающих КСХ, до конца не разработаны. Это связано с тем, что результаты клинических исследований не поддаются обобщению в связи с отсутствием единых критериев селекции и немногочисленностью выборок больных, несовершенным дизайном исследования и недостижением эффективности лечения МВС [24]. Все исследователи едины во мнении, что у всех больных МВС должен быть достигнут оптимальный уровень факторов риска. Общие советы по изменению образа жизни и коррекции факторов риска, особенно проведение агрессивной липидснижающей терапии статинами (снижение общего холестерина до 4,5 ммоль/л, холестерина ЛПНП менее 1,8 ммоль/л), должны рассматриваться в качестве жизненно необходимых компонентов при любой выбранной стратегии лечения.
Выбор медикаментозной терапии часто затруднен как для лечащих врачей, так и для самих больных. Успешность лечения обычно зависит от идентификации патологического механизма заболевания и в конечном итоге определяется участием самого пациента. Часто необходим комплексный подход к лечению больных с КСХ. Применяют различные подходы к медикаментозному лечению [24]. Рекомендации Европейского общества кардиологов (2013) предлагают схему медикаментозного лечения КСХ, представленную в таблице.
Лечение больных микроваскулярной стенокардией
Рекомендации |
Класс |
Уровень |
Всем пациентам с целью вторичной профилактики назначение ацетилсалициловой кислоты и статинов |
I |
В |
β-блокаторы как препараты первой линии |
I |
В |
Антагонисты кальция назначаются в случае неэффективности β-блокаторов или их плохой переносимости |
I |
В |
Ингибиторы АПФ или никорандил назначать при рефрактерности симптомов |
IIb |
В |
Производные ксантинов или нейростимуляция назначаются при сохранении симптомов на фоне терапии вышеперечисленными препаратами |
IIb |
В |
Антиангинальные препараты необходимы больным с документированной ишемией миокарда или с нарушенной миокардиальной перфузией. Известно, что влияние нитратов на частоту приступов стенокардии и их продолжительность у таких пациентов может быть непредсказуемым, хотя многим они приносят облегчение. Сублингвальные нитраты эффективны у 50 % больных с кардиальным синдромом Х [2, 31]. Традиционные антиангинальные препараты назначают на первых этапах лечения [35]. В связи с доминирующей симптоматикой стенокардии напряжения рациональной представляется терапия β-блокаторами, положительное влияние которых на устранение симптомов стенокардии доказано в нескольких исследованиях; это препараты первого выбора, особенно у больных с очевидными признаками повышенной адренергической активности (высокая частота пульса в покое или при физической нагрузке) [12, 33]. β-адреноблокаторы, в частности атенолол, уменьшают количество и тяжесть приступов стенокардии, улучшают функциональный статус пациентов с КСХ [33]. Но и эта группа препаратов эффективна не у всех пациентов с КСХ – результативность данной группы препаратов в купировании симптомов стенокардии показана у двух третей пациентов с кардиальным синдромом Х [31].
Антагонисты кальция и пролонгированные нитраты продемонстрировали неоднозначные результаты в клинических исследованиях, их эффективность очевидна при дополнительном назначении к β-блокаторам в случае сохранения стенокардии. Антагонисты кальция могут быть рекомендованы как препараты первой линии в случае вариабельности порога стенокардии напряжения [17]. Lanza и соавт. проводили сравнение амлодипина, атенолола и нитратов в рандомизированном контролируемом исследовании и показали, что атенолол был наиболее эффективным в лечении пациентов с кардиальным синдромом Х [33]. Ингибиторы АПФ (или блокаторы ангиотензина II) способны улучшить функцию микрососудов, нейтрализуя вазоконстрикторный эффект ангиотензина II [9, 28, 47]. Улучшение толерантности к физическим нагрузкам у больных МВС продемонстрировано в ходе терапии никорандилом [19].
Больным с сохраняющейся стенокардией на фоне терапии препаратами, указанными выше, может быть предложено лечение производными ксантинов (аминофиллин, бамифиллин) в дополнение к антиангинальным препаратам с целью блокады аденозиновых рецепторов. Новый антиангинальный препарат ранолазин также продемонстрировал эффективность у больных с МВС (табл. 1). Последнее пилотное рандомизированное исследование больных КСХ продемонстрировало его эффективность в отношении стенокардии [18; 37]. Наконец, в случае рефрактерной стенокардии должны быть обсуждены дополнительные вмешательства (например, чрескожная нейростимуляция).
Кроме препаратов, рекомендованных ЕОК (2013) к применению у пациентов с КСХ, имеются данные об эффективности других препаратов. Так, улучшение клинических симптомов при КСХ достигалось за счет коррекции функции эндотелия при терапии статинами и эстрогензаместительной терапии [11, 26, 42, 43]. В контролируемых исследованиях показано, что у больных стенокардией триметазидин статистически достоверно уменьшает частоту приступов стенокардии, увеличивает время до начала ишемии в ответ на физическую нагрузку, приводит к существенному снижению потребности в нитроглицерине, улучшает сократительную функцию левого желудочка у больных с ишемической дисфункцией [38]. Данные об эффективности этой группы препаратов у пациентов с КСХ отсутствуют. Palloshi A. с соавторами показали, что использование L-аргинина – предшественника оксида азота ‒ в течение 4 недель привело к улучшению эндотелиальной функции и облегчению симптомов стенокардии у пациентов с КСХ [40]. Однако следует проявлять осторожность, так как L-аргинин ухудшил результаты терапии пациентов, перенесших инфаркт миокарда, в клиническом исследовании [22]. В исследованиях было показано, что имипрамин – антидепрессант с анальгетическими свойствами [20] и аминофиллин – антагонист аденозиновых рецепторов [48] улучшают симптомы у больных с кардиальным синдромом Х. Несмотря на показанную в исследованиях эффективность перечисленных препаратов, доказательной базы, достаточной для включения указанных препаратов в схемы лечения пациентов с КСХ, пока нет.
Таким образом, у пациентов с КСХ восприимчивость симптомов к медикаментозному лечению крайне широко варьирует, и для достижения удовлетворительного контроля симптомов требуется пробное назначение разных лекарственных комбинаций [24]. Однако в большинстве случаев предлагаемые схемы лечения оказываются не всегда эффективными.
Взгляды исследователей на прогноз пациентов с кардиальным синдромом Х также значительно отличаются. По данным CASS registry study (1986), у больных с нормальными коронарограммами и фракцией выброса не менее 50 % 7-летняя выживаемость составляет 96 %, а при фракции изгнания менее 50 % она уменьшается до 92 %. В целом долгосрочная выживаемость больных с микроваскулярной стенокардией лучше по сравнению с обструктивной ишемической болезнью сердца и даже может не отличаться от общей популяции [16, 39]. С другой стороны, национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии (2008) свидетельствуют, что кардиальный синдром Х по своим последствиям опасен в той же мере, что и стабильная стенокардия. Ряд авторов [2, 8] показали, что при кардиальном синдроме Х риск развития внезапной сердечной смерти составляет 2,4 %. Довольно редко у больных с синдромом Х возникает блокада левой ножки пучка Гиса с последующим развитием дилатационной кардиомиопатии [5]. Данные исследования Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE), организованного Национальным институтом сердца, легких и крови, продемонстрировали 2,5 % ежегодный риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в этой группе больных, включая смерть, инфаркт миокарда, инсульт и сердечную недостаточность [29]. Результаты 20-летнего наблюдения за 17435 больными в Дании с неизмененными КА и необструктивным диффузным поражением КА со стенокардией показали 52 и 85 % повышение риска крупных сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смертность, госпитализация по поводу ИМ, сердечной недостаточности, инсульта) и 29 и 52 % повышение риска общей смертности соответственно в этих группах без существенных различий по половому признаку. Также было показано, что прогноз больных с кардиальным синдромом Х резко ухудшается при развитии у них атеросклероза больших коронарных артерий [1].
Таким образом, кардиальный синдром Х на данный момент является малоизученным состоянием, и он недостаточно знаком практическим врачам. Следует полагать, что у пациентов с клиническими и электрокардиографическими проявлениями ИБС достаточно часто не выявляют кардиальный синдром Х в связи с тем, что не всем пациентам с клиникой ИБС проводят коронарографию. Механизм возникновения преходящей ишемии миокарда и кардиального болевого синдрома при отсутствии атеросклероза коронарных артерий полностью не изучен [17], так же, как и оптимальные методы фармакотерапии кардиального синдрома Х не разработаны [24].
Рецензенты:Козлова Л.К., д.м.н., профессор кафедры факультетской терапии и эндокринологии, ГБОУ ВПО «Оренбургский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Оренбург;
Межебовский В.Р., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой фтизиатрии и пульмонологии, ГБОУ ВПО «Оренбургский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Оренбург.
Работа поступила в редакцию 06.03.2015.