Scientific journal

Fundamental research

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

Витамин В12-дефицитная анемия является одной из наиболее распространённых среди населения, её частота составляет до 4 % [1]. При этом патогенез данного заболевания представляет собой пул патологических факторов, реализующихся клинически манифестирующим снижением уровня гемоглобина крови на фоне дефицита витамина В12. В настоящее время наряду с известными причинами данного состояния все большее значение приобретают сведения, указывающие на взаимосвязь изменений функционального состояния организма с гуморальными факторами регуляции циркуляторного гомеостаза [2]. Прежде всего, это касается гомоцистеина (ГЦ) – серосодержащей аминокислоты, не входящей в состав белка и поэтому не содержащейся в продуктах питания, а являющейся промежуточным продуктом метаболизма метионина, который развивается по двум путям: реметилирования и транссульфурирования [5]. При этом ведущая роль принадлежит витамин В12-зависимым трансферазам, обладающим ограниченной тканевой доступностью и, как следствие, не способным нивелировать гипергомоцистеинемию, формирующуюся при ряде заболеваний внутренних органов [3].

Многочисленные исследования, проведённые за последние годы, указывают на ГЦ как независимый модифицируемый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний [5, 6]. Первичное повреждение сосудистой стенки происходит под действием ГЦ, который вызывает образование «царапин» на эндотелии сосудов, повышает продукцию в нем тканевого фактора. Защищаясь, организм пытается «заклеить» поврежденное место сначала кровяными тромбами, затем бляшками холестерина. Помимо этого ГЦ способен активировать митотическую активность сосудистых миоцитов, агрегационную активность тромбоцитов, а также блокировать эндотелиальную NO-синтазу, что проявляется нарушением регуляции тонуса сосудов, утолщением интимы/медии артерий, гиперплазией гладкомышечных клеток и повышением тромбогенного риска [5]. Неровность внутренней поверхности сосуда создает условия для накопления еще больших количеств холестерина, ведет к уплотнению и закупориванию сосудов вследствие окислительного стресса, способствующего перекисному окислению белков и липидов за счет увеличения продукции супероксиддисмутазы, нарушения эндотелийзависимой вазодилатации [6]. Процесс окисления гомоцистеина способствует окислению липопротеидов низкой плотности, что стимулирует процессы атерогенеза [3]. В присутствии гомоцистеина сосуды теряют свою эластичность, снижается их способность к дилатации, что в значительной степени обусловлено дисфункцией эндотелия. Сохранение адекватной гемодинамики является абсолютным условием нормальной работы внутренних органов. При витамин В12-дефицитной анемии имеется генерализованность вовлечения в процесс различных органов и тканей организма. Значимость проблемы заключается в том, что прогноз как для качества жизни, так и самой жизни у больных с явлениями анемии во многом определяется изменениями, произошедшими в сердечно-сосудистой системе.

Цель настоящего исследования ‒ изучить изменения у больных с витамин В12-дефицитной анемией, произошедшие в сердечно-сосудистой системе под влиянием гипергомоцистеинемии.

Материал и методы исследования

Мы обследовали 124 больных с витамин В12-дефицитной анемией: 30 мужчин и 94 женщины. Пациентов с анемией лёгкой и средней степени тяжести было 61 (средний возраст 65,75 ± 3,39 лет), с тяжелой анемией – 63 (средний возраст 62,62 ± 2,44 года). Средняя длительность заболевания от момента выявления снижения гемоглобина до настоящего исследования составила 4,96 ± 0,25 года. У 61 пациентов анамнез заболевания был менее 2 лет (у 30 – с анемией средней степени тяжести и 31 – с тяжелой анемией), у 63 – превышал 2 года. При поступлении в стационар у больных тяжелой витамин В12-дефицитной анемией уровень гемоглобина составил 45,64 ± 1,6 г/л, эритроцитов – 1,3 ± 0,06∙1012/л, лейкоцитов – 4,0 ± 0,4∙109/л и тромбоцитов – 133,7 ± 11,45∙109/л. У 72 пациентов гематологическая картина заболевания протекала без классической трёхростковой цитопении: в 29 случаях имелась двухростковая и в 23 – одноростковая цитопения. Все больные получали терапию цианокобаламином внутримышечно. Первоначально суточная доза препарата составляла 500–800–1000 мкг. При нарастании уровня гемоглобина доза снижалась до 200–400 мкг/сутки. Кроме того, для терапии также использовались витамины В1, В6 внутримышечно, фолиевая кислота внутрь. В зависимости от длительности заболевания больные были разделены на две группы: со сроком болезни до 2 лет (первая группа) и более 2 лет (вторая группа).

Исследования на пациентах выполнены неинвазивными методами с информированного согласия испытуемых и соответствуют этическим нормам Хельсинкской декларации (2000 г.). Для изучения состояния центральной гемодинамики (ЦГД) использовали двухмерную эхокардиографию. Допплерографическое исследование выполняли в состоянии относительного покоя из апикального и парастернального доступов на аппарате «Hitachi EUB 515 plus» (Япония) по стандартной методике [4]. Для изучения уровня гомоцистеина плазмы крови использовали одностадийный иммунофлюоресцентный метод на аппарате «Амеркар» (Великобритания) с использованием реактивов фирмы «Амеркар». Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием прикладного пакета компьютерных программ Statistica 7. Проверка нормальности выборок осуществлялась с помощью оценок коэффициентов асимметрии и эксцесса. Рассчитывались средняя выборки и ошибка средней. Достоверность различий для зависимых и независимых выборок между двумя средними оценивалась по критерию Стьюдента.

Результаты исследования и их обсуждение

У пациентов с витамин В12-дефицитной анемией были выявлены высокие объёмно-скоростные показатели ЦГД и повышенный уровень гомоцистеина (таблица).

Средняя концентрация ГЦ в плазме в зависимости от длительности заболевания существенно не изменялась при средней степени тяжести анемии (21,4 ± 2,3 мкмоль/л и 23,8 ± 2,5 мкмоль/л соответственно). У пациентов с тяжёлой анемией уровень ГЦ также практически не отличался от больных со средней тяжестью (29,4 ± 2,8 мкмоль/л против 31,7 ± 2,1 мкмоль/л). Однако у больных с длительностью заболевания до 2 лет средний уровень ГЦ был ниже, чем в сопоставимой по полу и возрасту группе пациентов с тяжёлой анемией: 21,4 ± 2,3 и 29,4 ± 2,8 мкмоль/л, p < 0,05. При этом гипергомоцистеинемия наблюдалась у 43 % обследованных с анемией средней тяжести против 50 % при тяжёлой анемии. Снижение уровня ГЦ при повторном обследовании спустя 4 месяца после начала терапии было отмечено только у тех больных, в терапии которых использовались витамины группы В.

В нашем исследовании гипергомоцистеинемия в контрольной группе встречалась в 8,6 %. По степени тяжести гипергомоцистеинемию классифицировали на незначительную (до 25 мкмоль/л); умеренную (25–50 мкмоль/л) и выраженную (более 50 мкмоль/л). Выраженной гипергомоцистеинемии в контрольной группе не было выявлено. Средняя концентрация ГЦ в плазме в целом по группе здоровых лиц составила 12,7 ± 0,9 мкмоль/л. У мужчин и женщин пожилого возраста этот показатель составил соответственно 13,4 ± 4,4 и 11,6 ± 3,4 мкмоль/л. В старческом возрасте влияние пола на содержание ГЦ в плазме нивелировалось. У всех пациентов с В12-дефицитной анемией частота встречаемости гипергомоцистеинемии и средние уровни ГЦ статистически значимо превышали соответствующие показатели в контрольной группе. Частота выявления гипергомоцистеинемии у пациентов с В12-дефицитной анемией длительностью более 2-х лет была достоверно выше не только показателя в контрольной группе (51 % против 9,6 %, p < 0,001), но и величины этого показателя у больных с длительностью заболевания менее 2-х лет (51 % против 29 %, p = 0,01).

Корреляционный анализ показал связь уровня ГЦ с дефицитом витамина В12 в плазме крови (r = 0,5, р = 0,0001) у больных с непродолжительным анамнезом и у больных с длительностью заболевания более 2-х лет (r = 0,4, р = 0,05). Тот факт, что длительность заболевания влияет на уровень ГЦ, представляется важным с позиции профилактики гипергомоцистеинемии.

Как видно из представленных в таблице данных, у больных витамин В12-дефицитной анемией обращает на себя внимание отсутствие адекватной реакции периферических сосудов на увеличение ударных величин сердца. То есть основной формой приспособительной реакции системы кровообращения в условиях гипоксии является появление гиперкинетического типа ЦГД, направленного на адекватное снабжение органов и тканей кислородом. При витамин В12-дефицитной анемии легкой и средней степени тяжести длительностью до 2-х лет повышение МОК зависит в равной степени как от увеличения УО, так и ЧСС. У больных с тяжелой витамин В12-дефицитной анемией увеличение МОК происходит, прежде всего, за счет ЧСС и в меньшей степени – вследствие повышения УО сердца. Возникший гиперкинетический тип системной гемодинамики сопровождается усилением сократительной способности миокарда. Это ведёт к увеличению нагрузки на миокард, его перегрузке сопротивлением, развитию гипертрофии с последующей дилатацией. При длительном течении (более 2-х лет), заболевания формируется уменьшение объемных показателей гемодинамики и сократительной способности миокарда, т.е. происходит включение неэкономного механизма регуляции гемодинамики. Проводимая терапия у больных с непродолжительным анамнезом позволяла достигнуть нормализации сократительной способности миокарда, однако при длительном течении заболевания это приводило к снижению сердечного кровотока и, как следствие, к депрессии сократительной функции миокарда, что свидетельствует о сформировавшейся у них вторичной кардиомиопатии, резистентной к лечению.

Общеизвестно, что витамины группы В обладают антиоксидантными свойствами, антисклеротическим эффектом, а также как кофакторы многих ферментов способны улучшать трофику кардиомиоцитов и сосудистой стенки [2, 3]. В последние годы была показана роль гипергомоцистеинемии как независимого фактора сосудистого риска. Установлена гомоцистеинзависимая индукция образования свободных радикалов, снижение синтеза эндотелиального NO, что приводит к снижению вазодилатирующей способности сосудов, атеро- и тромбогенезу [5]. Показано, что комбинация витаминов В1, В6, В12 и фолиевой кислоты позволяет на 60–80 % снизить уровень гомоцистеина [6]. Можно полагать, что такая терапия в определенной степени способствует улучшению эндотелиальной функции и нормализации оксидантно-антиоксидантного баланса при гипертонической болезни за счет снижения степени гипергомоцистеинемии. Таким образом, включение витаминов В1, В6, В12 и фолиевой кислоты в комплексную терапию витамин В12-дефицитной анемии сопровождается дополнительным мягким позитивным влиянием препарата на кардиальные составляющие регуляции системной гемодинамики. Оптимизация кардиального статуса связана с улучшением тканевого метаболизма в сердце и гладких мышцах сосудов, коррекцией оксидативного стресса, дисфункции эндотелия, липидного спектра. Все витамины группы В в лечебных дозах как активаторы энергетического метаболизма способствуют кардиопротекции и в конечном итоге — оптимизации лечения витамин В12-дефицитной анемии.

Таким образом, выраженность гипергомоцистеинемии достоверно коррелировала с показателями удельного периферического сосудистого сопротивления. Уровень гомоцистеина в крови коррелирует с длительностью витамин В12-дефицитной анемии (чем более длительный анамнез анемии, тем выше уровень гомоцистеина) и позволяет предполагать, что гипергомоцистеинемия является одним из важнейших факторов нарушения системного кровотока. В присутствии гомоцистеина сосуды теряют свою эластичность, снижается их способность к дилатации.

Невзорова В.А., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой терапии ФПК и ППС, Тихоокеанский государственный медицинский университет, г. Владивосток;

Соляник Е.В., д.м.н., доцент, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней, Тихоокеанский государственный медицинский университет, г. Владивосток.

Работа поступила в редакцию 06.03.2015.